Agomelatin Aristo 25 mg Filmtabletten - Zusammengefasste Informationen

1 BEZEICHNUNG DES ARZNEIMITTELS

Agomelatin Aristo 25 mg Filmtabletten

2 QUALITATIVE UND QUANTITATIVE ZUSAMMENSETZUNG

Eine Filmtablette enthält Agomelatin-Citronensäure entsprechend 25 mg Agomelatin.

Sonstiger Bestandteil mit bekannter Wirkung:

Eine Filmtablette enthält 0,2 mg Natrium.

Vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile siehe Abschnitt 6.1.

3 DARREICHUNGSFORM

Filmtablette.

Gelbe, längliche, bikonvexe Filmtabletten 9,0 mm lang, 4,5 mm breit

4 KLINISCHE ANGABEN

4.1 Anwendungsge­biete

Behandlung von Episoden einer Major Depression.

Agomelatin Aristo wird angewendet bei Erwachsenen.

4.2 Dosierung und Art der Anwendung

Dosierung

Die empfohlene Dosis beträgt 25 mg, die einmal täglich vor dem Schlafengehen einzunehmen ist.

Falls nach zweiwöchiger Behandlung keine Symptombesserung festzustellen ist, kann die Dosis auf 50 mg, d.h. zwei 25 mg Filmtabletten, einmal täglich vor dem Schlafengehen erhöht werden.

Bei der Entscheidung über eine Dosiserhöhung ist das erhöhte Risiko eines Anstiegs der Transaminasen zu berücksichtigen. Eine Anhebung der Dosis auf 50 mg darf nur nach patientenindi­vidueller Nutzen-Risiko-Abwägung sowie unter strenger Überwachung der Leberfunktion mittels Leberfunktionstest erfolgen.

Bei allen Patienten müssen vor Behandlungsbeginn Leberfunktionstests durchgeführt werden. Wenn die Transaminasenwerte das Dreifache der oberen Normalgrenze übersteigen, darf die Behandlung nicht eingeleitet werden (siehe Abschnitte 4.3 und 4.4).

Während der Behandlung müssen in regelmäßigen Abständen – nach etwa drei Wochen, sechs Wochen (Ende der akuten Phase), zwölf Wochen und 24 Wochen (Ende der Erhaltungsphase) – und anschließend nach klinischer Indikation die Transaminasewerte bestimmt werden (siehe auch Abschnitt 4.4). Die Behandlung ist abzubrechen, wenn die Transaminasenwerte das Dreifache der oberen Normalgrenze überschreiten (siehe Abschnitte 4.3 und 4.4).

Nach einer Dosiserhöhung ist die Leberfunktion nochmals in denselben Abständen wie beim Einleiten der Therapie zu überwachen.

Behandlungsdauer

Patienten mit Depression müssen über einen ausreichend langen Zeitraum (mindestens 6 Monate) behandelt werden, um Symptomfreiheit zu gewährleisten.

Umstellen der Therapie von SSRI/SNRI-Antidepressiva auf Agomelatin

Nach dem Absetzen eines SSRI/SNRI-Antidepressivums kann es bei den betroffenen Patienten zu Absetzsymptomen kommen.

Wie das Absetzen erfolgen muss, um solche Symptome zu vermeiden, ist der Fachinformation (SmPC) zu dem jeweiligen SSRI/SNRI zu entnehmen. Agomelatin kann bereits während des Ausschleichens eines SSRI/SNRI verabreicht werden (siehe Abschnitt 5.1).

Absetzen der Behandlung

Beim Absetzen der Behandlung ist kein Ausschleichen erforderlich.

Besondere Patientengruppen

Ä ltere Patienten

Die Wirksamkeit und Sicherheit von Agomelatin (25 bis 50 mg/Tag) bei älteren Patienten (<75 Jahre) mit Depression sind nachgewiesen. Bei Patienten >75 Jahren konnte keine Wirkung dokumentiert werden. Daher ist Agomelatin von Patienten dieser Altersgruppe nicht anzuwenden (siehe Abschnitte 4.4 und 5.1). Eine Dosisanpassung hinsichtlich des Alters ist nicht erforderlich (siehe Abschnitt 5.2).

Nierenfunktionsst ö rungen

Bei Patienten mit stark eingeschränkter Nierenfunktion wurden keine klinisch relevanten

Veränderungen der pharmakokinetischen Parameter von Agomelatin festgestellt. Zur Anwendung von Agomelatin Aristo bei depressiven Patienten mit stark oder mäßig eingeschränkter Nierenfunktion und Episoden einer Major Depression liegen jedoch nur begrenzte klinische Daten vor. Daher ist im Hinblick auf die Verordnung von Agomelatin Aristo bei diesen Patienten Vorsicht geboten.

Leberfunktionsst ö rungen

Agomelatin Aristo ist bei Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion kontraindiziert (siehe Abschnitte 4.3, 4.4 und 5.2).

Kinder und Jugendliche

Wirksamkeit und Sicherheit von Agomelatin bei Kindern ab 2 Jahren zur Behandlung von Episoden einer Major Depression wurden bisher nicht nachgewiesen. Es liegen keine Daten vor (siehe Abschnitt 4.4).

Bei Kindern unter 2 Jahren ist die Anwendung von Agomelatin zur Behandlung von Episoden einer Major Depression nicht relevant.

Art der Anwendung

Zum Einnehmen.

Agomelatin Aristo Filmtabletten können unabhängig von den Mahlzeiten eingenommen werden.

4.3 Gegenanzeigen

Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen Bestandteile.

Leberfunktion­sstörung (d. h. Zirrhose oder aktive Lebererkrankung) oder das Dreifache der oberen Normalgrenze übersteigende Transaminasenwerte (siehe Abschnitte 4.2 und 4.4).

Gleichzeitige Anwendung potenter CYP1A2-Inhibitoren (z. B. Fluvoxamin, Ciprofloxacin) (siehe Abschnitt 4.5).

4.4 Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung

Überwachung der Leberfunktion

Bei nach der Zulassung des Arzneimittels mit Agomelatin behandelten Patienten wurden Leberschädigung einschließlich Leberversagen (bei Patienten mit Risikofaktoren für eine Leberschädigung in wenigen Ausnahmefällen mit tödlichem Ausgang oder Lebertransplan­tation), Erhöhung von Leberenzymen über das Zehnfache der oberen Normalgrenze hinaus, Hepatitis und Ikterus berichtet (siehe Abschnitt 4.8). Die meisten dieser Vorfälle ereigneten sich während der ersten Behandlungsmonate. Das Muster der Leberschädigungen ist vorwiegend hepatozellulär mit erhöhten Serumtransaminasen, die normalerweise nach Absetzen von Agomelatin auf normale Werte zurückgehen.

Bei allen Patienten und im Besonderen bei Vorliegen von Risikofaktoren für Leberschädigung oder gleichzeitiger Anwendung von Arzneimitteln, mit denen ein Risiko hepatischer Schädigungen verbunden ist, ist die Behandlung im Vorfeld sorgfältig zu überdenken und während der Therapie eine engmaschige Überwachung geboten.Vor dem Einleiten der Behandlung

Eine Behandlung mit Agomelatin Aristo darf bei Patienten mit Risikofaktoren für Leberschädigung wie z. B. Adipositas/Über­gewicht/nichtal­koholische Fettlebererkran­kung, Diabetes, Alkoholkonsum­störung und/oder erheblichem Alkoholkonsum sowie bei Patienten, die gleichzeitig Arzneimittel erhalten, mit denen ein Risiko der Leberschädigung verbunden ist, nur nach sorgfältiger Abwägung von Nutzen und Risiko verordnet werden.

Bei allen Patienten sind mittels Leberfunktionstests Ausgangswerte der Leberfunktion zu erheben und bei Patienten mit ALT- und/oder AST-Ausgangswerten über dem Dreifachen der oberen Normalgrenze muss eine Behandlung unterbleiben (siehe Abschnitt 4.3). Vorsicht ist geboten im Hinblick auf die Verabreichung von Agomelatin Aristo an Patienten mit vor Behandlungsbeginn erhöhten Transaminasen (über der Obergrenze des jeweiligen Normalbereichs und < an dreifachen Wert der Obergrenze des Normalbereichs).

Häufigkeit von Leberfunktionstests

– vor Behandlungsbeginn

– und anschließend:

– nach etwa 3 Wochen,

– nach etwa 6 Wochen (Ende der akuten Phase),

– nach etwa 12 und 24 Wochen (Ende der Erhaltungsphase),

– und im weiteren Verlauf nach klinischer Indikation.

– Nach einer Dosiserhöhung ist die Leberfunktion nochmals in denselben Abständen wie beim Einleiten der Therapie zu überwachen.

Wann immer eine Erhöhung von Serumtransaminasen festgestellt wird, müssen die Leberfunktionstests innerhalb von 48 Stunden erneut durchgeführt werden.

Während der Behandlung

Die Behandlung mit Agomelatin Aristo ist sofort abzusetzen, wenn:

- Symptome oder Zeichen einer möglichen Leberschädigung auftreten (wie Dunkelfärbung des Urins, Aufhellung des Stuhls, Gelbfärbung von Haut/Augenweiß, Schmerzen im rechten Oberbauch, anhaltende neu aufgetretene und unerklärte

Müdigkeit).

– die Transaminasenwerte im Serum auf über das Dreifache der oberen Normalgrenze ansteigen.

Nach dem Absetzen der Therapie mit Agomelatin Aristo muss die Leberfunktion weiter überwacht werden, bis die Serumtransaminasen in den Normalbereich zurückgekehrt sind.

Anwendung bei Kindern und Jugendlichen

Agomelatin Aristo wird zur Behandlung von Depression bei Patienten unter 18 Jahren nicht empfohlen, da Sicherheit und Wirksamkeit von Agomelatin Aristo in dieser Altersgruppe nicht nachgewiesen wurden. In klinischen Studien an Kindern und Jugendlichen, die mit anderen Antidepressiva behandelt wurden, traten suizidales Verhalten (Suizidversuch und Suizidgedanken) und Feindseligkeit (überwiegend Aggression, oppositionelles Verhalten und Wut) häufiger auf als unter den mit Placebo behandelten Patienten (siehe Abschnitt 4.2).

Ältere Patienten

Da bei Patienten >75 Jahren keine Wirkung von Agomelatin dokumentiert wurde, darf Agomelatin von Patienten dieser Altersgruppe nicht angewendet werden (siehe auch Abschnitte 4.2 und 5.1).

Anwendung bei älteren Patienten mit Demenz

Agomelatin Aristo darf nicht zur Behandlung von Episoden einer Major Depression bei älteren Patienten mit Demenz eingesetzt werden, da Sicherheit und Wirksamkeit von Agomelatin Aristo bei diesen Patienten nicht nachgewiesen wurden.

Bipolare Störung/Manie/Hy­pomanie

Agomelatin Aristo muss bei Patienten mit anamnestisch bekannter bipolarer Störung, Manie oder Hypomanie vorsichtig angewendet und abgesetzt werden, sobald sich manische Symptome entwickeln (siehe Abschnitt 4.8).

Suizid/Suizid­gedanken

Depressive Erkrankungen sind mit einem erhöhten Risiko für die Auslösung von Suizidgedanken, selbstschädigendem Verhalten und Suizid (Suizid-bezogene Ereignisse) verbunden. Dieses erhöhte Risiko besteht, bis es zu einer signifikanten Linderung der Symptome kommt. Da diese nicht unbedingt schon während der ersten Behandlungswochen auftritt, müssen die Patienten bis zum Eintritt einer Besserung engmaschig überwacht werden. Die bisherige klinische Erfahrung zeigt, dass das Suizidrisiko zu Beginn einer Behandlung ansteigen kann.

Bei Patienten mit Suizid-bezogenen Ereignissen in der Anamnese oder solchen, die vor der Therapie ausgeprägte Suizidabsichten hatten, ist das Risiko für die Auslösung von Suizidgedanken oder -versuchen bekanntermaßen erhöht; daher müssen diese Patienten während der Behandlung sorgfältig überwacht werden. Eine Metaanalyse placebokontro­llierter klinischer Studien zur Anwendung von Antidepressiva bei Erwachsenen mit psychiatrischen Störungen zeigte für Patienten unter 25 Jahren, die Antidepressiva einnahmen, ein erhöhtes Risiko für suizidales Verhalten im Vergleich zu Placebo.

Die Arzneimittelthe­rapie muss mit einer engmaschigen Überwachung der Patienten, vor allem der Patienten mit hohem Suizidrisiko, insbesondere zu Beginn der Behandlung und nach Dosisanpassungen einhergehen. Patienten (und deren Betreuer) sind auf die Notwendigkeit einer Überwachung hinsichtlich jeder klinischen Verschlechterung, des Auftretens von suizidalem Verhalten oder Suizidgedanken und ungewöhnlicher Verhaltensände­rungen hinzuweisen. Sie müssen unverzüglich medizinischen Rat einholen, wenn derartige Symptome auftreten.

Kombination mit CYP1A2-Inhibitoren (siehe Abschnitte 4.3 und 4.5)

Bei der Verordnung von Agomelatin Aristo zusammen mit mäßig starken CYP1A2-Inhibitoren (z. B. Propranolol, Enoxacin) ist Vorsicht geboten, da es zu einer erhöhten Agomelatin-Exposition kommen kann.

Natrium

Agomelatin Aristo enthält Natrium, aber weniger als 1 mmol (23 mg) Natrium pro Filmtablette.

4.5 Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen

Mögliche Agomelatin betreffende Wechselwirkungen

Agomelatin wird hauptsächlich über Cytochrom P450 1A2 (CYP1A2) (90 %) und CYP2C9/19 (10 %) metabolisiert. Arzneimittel, die mit diesen Isoenzymen interagieren, können die Bioverfügbarkeit von Agomelatin herabsetzen oder erhöhen.

Fluvoxamin, ein potenter CYP1A2– und moderater CYP2C9-Inhibitor, hemmt den Metabolismus von Agomelatin in erheblichem Maß, was zu einem Anstieg der Agomelatin-Exposition um den Faktor 60 (Spanne 12–412) führt.

Daher ist die gleichzeitige Verabreichung von Agomelatin Aristo mit potenten CYP1A2-Inhibitoren (z. B. Fluvoxamin, Ciprofloxacin) kontraindiziert.

Eine Kombination von Agomelatin mit Östrogenen (moderate CYP1A2-Inhibitoren) führt zu einer um ein Mehrfaches gesteigerten Agomelatin-Exposition. Obwohl es bei den 800 Patienten, die gleichzeitig Östrogene erhielten, keine speziellen Anzeichen auf mangelnde Sicherheit gab, muss die gleichzeitige Anwendung von Agomelatin und mäßigen CYP1A2-Inhibitoren (z. B. Propranolol, Enoxacin) mit Vorsicht erfolgen, bis mehr Daten zur Verfügung stehen (siehe Abschnitt 4.4).

Rifampicin induziert alle drei an der Metabolisierung von Agomelatin beteiligten Cytochrom-Isoenzyme und kann daher die Bioverfügbarkeit von Agomelatin verringern.

Rauchen induziert CYP1A2 und verringert nachweislich die Bioverfügbarkeit von Agomelatin, insbesondere bei starken Rauchern (>15 Zigaretten/Tag) (siehe Abschnitt 5.2).

Mögliche Beeinflussung anderer Arzneimittel durch Agomelatin

In vivo induziert Agomelatin keine CYP450-Isoenzyme. Agomelatin hemmt weder CYP1A2 in vivo noch die anderen CYP450-Enzyme in vitro. Daher ist keine Veränderung der Exposition gegenüber durch CYP450 metabolisierten Arzneimitteln durch Agomelatin zu erwarten.

Hochgradig an Plasmaproteine gebundene Arzneimittel

Agomelatin hat keinen Einfluss auf die Konzentration freier hochgradig an Plasmaproteine gebundener Arzneimittel und umgekehrt.

Sonstige Arzneimittel

In klinischen Phase-I-Studien wurden keine Hinweise auf pharmakokinetische oder pharmakodynamische Wechselwirkungen mit Arzneimitteln festgestellt, die in der Zielpopulation zusammen mit Agomelatin Aristo verordnet werden könnten: Benzodiazepine, Lithium, Paroxetin, Fluconazol und Theophyllin.

Alkohol

Die Kombination von Agomelatin Aristo und Alkohol ist nicht ratsam.

Elektrokonvul­sionstherapie (EKT)

Zur gleichzeitigen Anwendung von Agomelatin und EKT liegen keine Erfahrungen vor. Tierexperimentelle Studien haben keine prokonvulsiven Eigenschaften gezeigt (siehe Abschnitt 5.3). Klinische Folgen einer gleichzeitigen Behandlung mit EKT und Agomelatin Aristo gelten daher als unwahrscheinlich.

Kinder und Jugendliche

Wechselwirkun­gsstudien wurden nur bei Erwachsenen durchgeführt.

4.6 Fertilität, Schwangerschaft und Stillzeit

Schwangerschaft

Bisher liegen keine oder nur sehr begrenzte Erfahrungen (weniger als 300 Schwanger­schaftsausgänge) mit der Anwendung von Agomelatin bei Schwangeren vor. Tierexperimentelle Studien ergaben keine Hinweise auf direkte oder indirekte gesundheitsschädliche Wirkungen in Bezug auf eine Schwangerschaft, die embryofetale Entwicklung, Geburt oder postnatale Entwicklung (siehe Abschnitt 5.3). Aus Vorsichtsgründen ist eine Anwendung von Agomelatin Aristo während der Schwangerschaft vorzugsweise zu vermeiden.

Stillzeit

Es ist nicht bekannt, ob Agomelatin/Me­tabolite beim Menschen in die Muttermilch übergehen. Die zur Verfügung stehenden pharmakodynamis­chen/toxikolo­gischen Daten von Tieren zeigten, dass Agomelatin/Me­tabolite in die Milch übergehen (siehe Abschnitt 5.3). Ein Risiko für das Neugeborene/Kind kann nicht ausgeschlossen werden. Es muss eine Entscheidung darüber getroffen werden, ob das Stillen zu unterbrechen ist oder ob auf die Behandlung mit Agomelatin Aristo verzichtet werden soll bzw. die Behandlung mit Agomelatin Aristo zu unterbrechen ist. Dabei ist sowohl der Nutzen des Stillens für das Kind als auch der Nutzen der Therapie für die Frau zu berücksichtigen.

Fertilität

Reproduktionsstu­dien an Ratten und Kaninchen haben keine Auswirkungen von Agomelatin auf die Fertilität gezeigt (siehe Abschnitt 5.3).

4.7 Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen

Es wurden keine Studien zu den Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen durchgeführt.

In Anbetracht der Tatsache, dass Schwindel und Somnolenz häufige Nebenwirkungen darstellen, müssen die Patienten auf ihre möglicherweise eingeschränkte Verkehrstüchtigkeit und Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen hingewiesen werden.

4.8 Nebenwirkungen

Zusammenfassung des Sicherheitsprofils

Im Rahmen klinischer Studien haben mehr als 8000 depressive Patienten Agomelatin erhalten.

Nebenwirkungen waren im Allgemeinen leicht bis mittelschwer ausgeprägt und traten innerhalb der ersten beiden Behandlungswochen auf. Die häufigsten Nebenwirkungen bestanden in Kopfschmerzen, Übelkeit und Schwindel.

Diese unerwünschten Wirkungen waren im Allgemeinen vorübergehend und führten im Normalfall nicht zum Absetzen der Behandlung.

Tabellarische Auflistung der Nebenwirkungen

In der unten stehenden Tabelle sind die in placebokontro­llierten und aktivkontrollierten klinischen Studien beobachteten Nebenwirkungen aufgeführt.

Bei den Häufigkeitsangaben zu Nebenwirkungen werden folgende Kategorien zugrunde gelegt: sehr häufig (>1/10); häufig (>1/100 bis <1/10); gelegentlich (>1/1.000 bis <1/100); selten (>1/10.000 bis <1/1.000); sehr selten (<1/10.000), nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der vorliegenden Daten nicht abschätzbar). Die Häufigkeiten sind nicht Placebo-korrigiert.

Systemorganklasse	Häufigkeit	Bevorzugte Bezeichnung
Psychiatrische Störungen	Häufig	Angst
		Abnorme Träume*
	Gelegentlich	Suizidgedanken oder suizidales Verhalten (siehe Abschnitt 4.4)
		Agitiertheit und damit zusammenhängende Symptome* (wie Reizbarkeit und Ruhelosigkeit)
		Aggression*
		Alpträume*
		Verwirrtheitszus­tand*
		Manie/Hypomanie* Diese Symptome können ebenso auf die Grunderkrankung zurückzuführen sein (siehe Abschnitt 4.4)
	Selten	Halluzinationen*
Erkrankungen des Nervensystems	Sehr häufig	Kopfschmerzen
	Häufig	Schwindel
		Somnolenz
		Schlaflosigkeit
	Gelegentlich	Parästhesie
		Restless-Legs-Syndrom*
		Migräne
	Selten	Akathisie*
Augenerkrankungen	Gelegentlich	Verschwommensehen
Erkrankungen des Ohrs und des Labyrinths	Gelegentlich	Tinnitus*
Erkrankungen des Gastrointesti­naltrakts	Häufig	Übelkeit
		Durchfall
		Verstopfung
		Schmerzen im Abdomen
		Erbrechen
Erkrankungen der Leber und Gallenwege	Häufig	Erhöhte ALAT und/oder ASAT (in klinischen Studien traten Erhöhungen auf mehr als das Dreifache der oberen Grenze des Normalbereichs für ALAT und/oder ASAT bei 1,2 % der Patienten unter Agomelatin 25 mg täglich und 2,6 % der Patienten unter Agomelatin 50 mg täglich auf, vs. 0,5 % unter Placebo).
	Gelegentlich	Erhöhte Gamma-Glutamyltransfe­rase* (Y-GT) (>Dreifaches der Obergrenze des Normalbereichs)
	Selten	Hepatitis
		Erhöhte alkalische Phosphatase* (>Dreifaches der Obergrenze des Normalbereichs)
		Leberversagen*(1)
		Ikterus*
Erkrankungen der Haut und des	Gelegentlich	Ekzem

Unterhautzellge­webes		Hyperhidrosis
		Pruritus*
		Urtikaria*
	Selten	Erythematöser Ausschlag
		Gesichtsödem und Angioödem*
Skelettmuskel- und Bindegewebser­krankungen	Häufig	Rü ckenschmerzen
Erkrankungen der Nieren und Harnwege	Selten	Urinretention*
Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort	Häufig	Müdigkeit
Untersuchungen	Häufig	Gewichtzunahme*
	Gelegentlich	Gewichtabnahme

Die Häufigkeit für unerwünschte Ereignisse aus Spontanberichten wurde anhand von Daten aus klinischen Studien berechnet.

(1) Es wurden wenige Ausnahmefälle mit tödlichem Ausgang oder Lebertransplan­tation bei Patienten mit hepatischen Risikofaktoren berichtet.

Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels.

Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung über das nationale Meldesystem anzuzeigen:

Bundesamt für Sicherheit im Gesundheitswesen

Traisengasse 5

1200 WIEN

ÖSTERREICH

Fax: + 43 (0) 50 555 36207

Website:

4.9 Überdosierung

Symptome

Zur Überdosierung von Agomelatin liegen nur begrenzte Erfahrungen vor. Die Erfahrungen mit Agomelatin in Überdosis haben gezeigt, dass Epigastralgie, Somnolenz, Müdigkeit, Agitiertheit, Angst, Anspannung, Schwindel, Zyanose oder allgemeines Krankheitsgefühl berichtet wurden.

Eine Person, die 2450 mg Agomelatin zu sich genommen hatte, erholte sich spontan ohne kardiovaskuläre oder biologische Anomalien.

Management

Für Agomelatin sind keine spezifischen Gegengifte bekannt. Die Behandlung einer Überdosierung muss in Symptombehandlung und routinemäßiger Überwachung bestehen. Eine ärztliche Nachbeobachtung in einer Fachabteilung wird empfohlen.

5    PHARMAKOLOGISCHE EIGENSCHAFTEN

5.1 Pharmakody­namische Eigenschaften

Pharmakothera­peutische Gruppe: Psychoanaleptika, andere Antidepressiva, ATC-Code: N06AX22

Wirkmechanismus

Agomelatin ist ein melatonerger (MT1– und MT2-Rezeptoren) Agonist und 5-HT2C-Antagonist. Bindungsstudien zeigen, dass Agomelatin keinen Effekt auf die Monoaminaufnahme hat und keine Affinität zu a, ß adrenergen, histaminergen, cholinergen, dopaminergen und Benzodiazepin­Rezeptoren aufweist.

Agomelatin resynchronisiert circadiane Rhythmen in Tiermodellen mit Störung des circadianen Rhythmus. Agomelatin erhöht die Freisetzung von Noradrenalin und Dopamin speziell im frontalen Cortex und hat keinen Einfluss auf den extrazellulären Serotoninspiegel.

Pharmakodynamische Wirkungen

Agomelatin hat in Tiermodellen für Depression (learned helplessness, despair-Test, chronic mild stress) sowie auch in Modellen zur Desynchronisation circadianer Rhythmen und in Modellen zu Stress und Angstzuständen antidepressive Effekte gezeigt.

Beim Menschen hat Agomelatin positive Wirkungen auf die Phasenverschiebung; es induziert eine Phasenvorverla­gerung sowohl des Einschlafens als auch der Absenkung der Körpertemperatur und des Beginns der Melatoninsekretion.

Klinische Wirksamkeit und Unbedenklichkeit

Die Wirksamkeit und Unbedenklichkeit von Agomelatin in der Behandlung von Episoden einer Major Depression wurden in einem klinischen Studienprogramm mit 7900 Patienten untersucht, welche mit Agomelatin behandelt wurden.

Zur Untersuchung der Kurzzeit-Wirksamkeit von Agomelatin bei Episoden einer Major Depression bei Erwachsenen wurden zehn placebokontro­llierte Studien mit fixer Dosierung und/oder Dosistitration durchgeführt. Nach dem Ende der Behandlung (über 6 oder 8 Wochen) wurde die signifikante Wirksamkeit von Agomelatin 25–50 mg in sechs dieser zehn doppelblinden, placebokontro­llierten Studien nachgewiesen. Der primäre Endpunkt bestand in der Veränderung des HAMD-17-Score gegenüber Baseline. Agomelatin konnte sich in zwei Studien, in denen die aktiven Kontrollsubstanzen Paroxetin bzw. Fluoxetin Assay-Sensitivität zeigten, nicht von Placebo abheben. Agomelatin wurde nicht direkt mit Paroxetin oder Fluoxetin verglichen, da beide Vergleichssub­stanzen eingesetzt wurden, um die Assay-Sensitivität der Studien sicherzustellen. Zwei weitere Studien konnten nicht bewertet werden, da sich die aktiven Kontrollsubstanzen Paroxetin bzw. Fluoxetin nicht von Placebo unterschieden. Allerdings war es in diesen Studien nicht zulässig, die Anfangsdosis von Agomelatin, Paroxetin oder Fluoxetin zu erhöhen, selbst bei nicht ausreichendem Ansprechen.

Die Wirksamkeit wurde auch bei Patienten mit schwerer Depression (Baseline-HAM-D >25) in allen positiven placebokontro­llierten Studien beobachtet.

Die Ansprechraten waren unter Agomelatin im Vergleich zu Placebo statistisch signifikant höher. Überlegenheit (2 Studien) oder Nicht-Unterlegenheit (4 Studien) im Vergleich zu SSRI/SNRI (Sertralin, Escitalopram, Fluoxetin, Venlafaxin oder Duloxetin) wurde in sechs von sieben Wirksamkeitsstudien in einer heterogenen Population von depressiven erwachsenen Patienten gezeigt. Die antidepressive Wirksamkeit wurde entweder als primärer Endpunkt oder als sekundärer Endpunkt anhand des HAMD-17-Scores bewertet.

In einer Studie zur Rückfallprävention konnte der Erhalt der antidepressiven Wirksamkeit gezeigt werden. Patienten, die auf eine 8– bzw. 10-wöchige Akutbehandlung mit Agomelatin 25–50 mg (einmal täglich, offen) ansprachen, wurden für weitere 6 Monate entweder auf Agomelatin 25–50 mg einmal täglich oder Placebo randomisiert. Agomelatin 25–50 mg einmal täglich zeigte eine statistisch

signifikante Überlegenheit gegenüber Placebo (p=0,0001) bezogen auf das primäre Zielkriterium, die Prävention eines depressiven Rückfalls, gemessen als Zeit bis zum Auftreten eines Rückfalls. Die Rückfallhäufigkeit während der 6-monatigen doppelblinden Beobachtungsphase betrug 22 % für Agomelatin bzw. 47 % für Placebo.

Agomelatin verändert bei gesunden Probanden nicht die Aufmerksamkeit am Tag oder das Gedächtnis. Bei depressiven Patienten erhöhte die Behandlung mit Agomelatin 25 mg den „Slow Wave Sleep“ ohne den REM (Rapid Eye Movement)-Schlafanteil oder die REM-Latenz zu verändern. Agomelatin 25 mg induzierte darüber hinaus eine Verkürzung der Einschlafzeit und der Zeit bis zum Herzfrequenzmi­nimum. Bereits ab der ersten Behandlungswoche zeigte sich eine signifikante Verbesserung im Hinblick auf das Einschlafen und die Schlafqualität, wobei nach Beurteilung durch die Patienten keine Tagesmüdigkeit auftrat.

In einer speziellen Vergleichsstudie zur sexuellen Dysfunktion konnte bei Patienten in Remission unter Agomelatin ein (statistisch nicht signifikanter) numerischer Trend zu weniger sexueller Dysfunktion bei den Erregungs- und Orgasmus-Scores nach der Sex Effects Scale (SEXFX) als unter Venlafaxin gezeigt werden. Die zusammengefasste Analyse verschiedener Studien anhand der Arizona Sexual Experience Scale (ASEX) ergab, dass Agomelatin nicht mit sexueller Dysfunktion einherging. Bei gesunden Probanden blieb unter Agomelatin die sexuelle Funktion im Vergleich zu Paroxetin erhalten.

Agomelatin verhielt sich in klinischen Studien in Bezug auf Herzfrequenz und Blutdruck neutral.

In einer Studie zur Beurteilung von Absetzsymptomen mittels der Discontinuation Emergent Signs and Symptoms (DESS)-Checkliste bei Patienten in der Remission induzierte Agomelatin nach abruptem Behandlungsabbruch kein Absetzsyndrom.

Agomelatin hat kein Missbrauchspo­tential, wie in Studien an gesunden Probanden mithilfe einer speziellen visuellen Analogskala oder auch der Addiction Research Center Inventory (ARCI) 49-Punkte-Liste festgestellt wurde.

In einer 8-wöchigen placebokontro­llierten Studie an älteren depressiven Patienten (>65 Jahre; n=222, davon erhielten 151 Agomelatin), die täglich 25–50 mg Agomelatin erhielten, zeigte sich ein statistisch signifikanter Unterschied von 2,67 Punkten im HAM-D-Gesamtscore, dem primären Endpunkt. Die Analyse der Responderraten zeigte einen Vorteil zugunsten von Agomelatin. Bei sehr alten Patienten (>75 Jahre; n=69, davon erhielten 48 Agomelatin) konnte keine Verbesserung beobachtet werden. Die Verträglichkeit von Agomelatin bei älteren Patienten ist vergleichbar mit der bei jüngeren Erwachsenen.

Eine spezifische kontrollierte, 3-wöchige Studie wurde an Patienten mit Major Depression durchgeführt, die sich nur unzureichend unter Paroxetin (einem SSRI) oder Venlafaxin (einem SNRI) gebessert hatte. Bei Umstellung der Therapie von diesen Antidepressiva auf Agomelatin traten nach dem Absetzen des SSRI bzw. SNRI Absetzsymptome auf, und zwar unabhängig davon, ob das Absetzen abrupt oder ausschleichend erfolgt war. Diese Absetzsymptome können mit einem fehlenden Nutzen von Agomelatin in der Frühphase der Behandlung verwechselt werden.

Der Prozentanteil der Patienten mit mindestens einem Absetzsymptom eine Woche nach Absetzen der Behandlung mit dem SSRI/SNRI war geringer in der Gruppe mit längerer Ausschleichphase (schrittweises Absetzen des bisherigen SSRI/SNRI über einen Zeitraum von 2 Wochen) im Vergleich zur Gruppe mit kurzer Ausschleichphase (schrittweises Absetzen des bisherigen SSRI/SNRI über einen Zeitraum von 1 Woche) sowie zur Gruppe mit abruptem Wirkstoffwechsel (abruptes Absetzen): 56,1 %, 62,6 % bzw. 79,8 %.

Kinder und Jugendliche

Die Europäische Arzneimittel-Agentur hat eine Zurückstellung von der Verpflichtung zur Vorlage 10

von Ergebnissen aus Studien mit Agomaletin-haltigem Referenzarzne­imittel in einer oder mehreren pädiatrischen Altersklassen in der Behandlung von Episoden einer Major Depression gewährt (siehe Abschnitt 4.2 bzgl. Informationen zur Anwendung bei Kindern und Jugendlichen).

5.2 Pharmakokinetische Eigenschaften

Resorption und Bioverfügbarkeit

Agomelatin wird nach oraler Gabe rasch und gut (>80 %) resorbiert. Die absolute Bioverfügbarkeit ist gering (<5 % im Fall der therapeutischen oralen Dosis) und die interindividuelle Variabilität ist erheblich. Die Bioverfügbarkeit ist bei Frauen höher als bei Männern. Die Einnahme oraler Kontrazeptiva erhöht die Bioverfügbarkeit, Rauchen vermindert sie. Die Spitzenkonzen­tration im Plasma wird innerhalb von 1 bis 2 Stunden erreicht.

Im therapeutischen Dosisbereich steigt die systemische Agomelation-Exposition proportional zur Dosis an. Bei höheren Dosen tritt eine Sättigung des First-Pass-Effekts ein.

Nahrungsaufnahme (Standard- oder fettreiche Mahlzeit) hat keinen Einfluss auf die Bioverfügbarkeit oder die Resorptionsrate. Bei Aufnahme fettreicher Nahrung steigt die Variabilität.

Verteilung

Das Verteilungsvolumen beträgt im steady-state ungefähr 35 l. Die Plasmaprotein­bindung beträgt 95 %, unabhängig von der Konzentration, und bleibt auch bei zunehmendem Alter sowie bei Patienten mit Niereninsuffizienz unverändert. Bei Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion ist die freie Fraktion jedoch doppelt so groß.

Biotransformation

Nach oraler Gabe wird Agomelatin schnell – hauptsächlich durch CYP1A2 in der Leber -metabolisiert. Die Isoenzyme CYP2C9 und CYP2C19 sind ebenfalls beteiligt, haben jedoch nur einen geringen Anteil am Metabolismus.

Die Hauptmetaboliten, hydroxyliertes und demethyliertes Agomelatin, sind nicht wirksam und werden rasch konjugiert und im Urin ausgeschieden.

Ausscheidung

Die Elimination erfolgt rasch. Die mittlere Halbwertszeit im Plasma beträgt zwischen 1 und 2 Stunden. Die Clearance ist hoch (ungefähr 1100 ml/min) und hauptsächlich metabolisch.

Die Ausscheidung erfolgt vorwiegend (zu 80 %) über den Urin in Form von Metaboliten. Die Ausscheidung des unveränderten Wirkstoffs über den Urin ist vernachlässigbar.

Die Kinetik bleibt nach wiederholter Gabe unverändert.

Nierenfunktion­sstörungen

Bei Patienten mit schwerer Niereninsuffizienz wurde keine wesentliche Veränderung der pharmakokinetischen Parameter beobachtet (n=8; 25 mg als Einzeldosis). Jedoch ist bei Patienten mit schwerer oder mittelgradiger Niereninsuffizienz Vorsicht geboten, da zu diesen Patienten nur in begrenztem Umfang klinische Daten zur Verfügung stehen (siehe Abschnitt 4.2).

Leberfunktion­sstörungen

In einer speziellen Studie an zirrhotischen Patienten mit chronischer leichter (Child-Pugh Typ A) oder mittelgradiger (Child-Pugh Typ B) Leberfunktion­seinschränkung war die Exposition nach Gabe von Agomelatin 25 mg im Vergleich zu entsprechenden Probanden (Alter, Gewicht und Rauchgewohnheiten) ohne Leberfunktion­sstörung deutlich erhöht (70-fach bei Typ A bzw. 140-fach bei Typ B) (siehe Abschnitte 4.2, 4.3 und 4.4).

Ältere Patienten

Eine pharmakokinetische Studie an älteren Patienten (>65 Jahre) zeigte, dass bei einer Dosis von 25 mg 11

bei Patienten >75 Jahre die mittlere AUC und die mittlere Cmax um etwa das 4-Fache und 13-Fache höher waren als bei Patienten <75 Jahre. Die Gesamtzahl an Patienten, die 50 mg erhielten, war zu gering, um Rückschlüsse zu ziehen. Eine Dosisanpassung bei älteren Patienten ist nicht erforderlich.

Ethnische Gruppen

Zum Einfluss der ethnischen Abstammung auf die Pharmakokinetik von Agomelatin liegen keine Daten vor.

5.3 Präklinische Daten zur Sicherheit

Nach Einzel- und Mehrfachgabe hoher Dosen waren bei Mäusen, Ratten und Affen sedative Wirkungen zu beobachten.

Bei Nagern wurden ab einer Dosis von 125 mg/kg/Tag eine ausgeprägte Induktion von CYP2B sowie eine mäßige Induktion von CYP1A und CYP3A festgestellt, während bei Affen die Induktion von CYP2B und CYP3A bei einer Dosis von 375 mg/kg/Tag gering war. In Toxizitätsstudien mit wiederholter Applikation wurde bei Nagern und Affen keine Hepatotoxizität beobachtet.

Agomelatin geht in die Plazenta und die Föten trächtiger Ratten über.

Reproduktionsstu­dien an Ratten und Kaninchen haben keinerlei Effekte von Agomelatin auf die Fertilität, die embryofetale Entwicklung oder die prä- und postnatale Entwicklung gezeigt.

Eine Reihe von in vitro – und in vivo -Standardunter­suchungen zur Genotoxizität ergab, dass Agomelatin kein mutagenes oder klastogenes Potential besitzt.

In Karzinogenitätsstu­dien induzierte Agomelatin in einer Dosis, die mindestens 110-mal höher war als die therapeutische, eine Zunahme der Inzidenz von Lebertumoren bei Ratten und Mäusen. Die Lebertumoren stehen höchstwahrsche­inlich in Zusammenhang mit einer für Nager spezifischen Enzyminduktion. Die Häufigkeit von gutartigen Mammafibroadenomen bei Ratten nahm bei hohen Expositionen (60-Faches der therapeutischen Dosis) zu, blieb jedoch innerhalb der Spannbreite der Kontrollen.

Studien zur Sicherheitsphar­makologie haben keinen Effekt von Agomelatin auf den hERG (human Ether a-go-go Related Gene)-Strom oder auf das Aktionspotential von Purkinje-Zellen beim Hund ergeben. Agomelatin hat keine prokonvulsiven Eigenschaften nach intraperitonealer Applikation von Dosen bis zu 128 mg/kg bei Mäusen und Ratten gezeigt.

Es wurden keine Effekte von Agomelatin auf Verhaltensmuster, visuelle und reproduktive Funktionen bei jungen Tieren festgestellt. Eine leichte dosisunabhängige Gewichtsabnahme, die auf die pharmakologischen Eigenschaften zurückzuführen ist, sowie geringfügige Auswirkungen auf männliche Geschlechtsorgane, jedoch ohne Beeinträchtigung der Fortpflanzungsfähig­keit, wurden beobachtet.

6    PHARMAZEUTISCHE ANGABEN

6.1 Liste der sonstigen Bestandteile

Zusammensetzung des Kerns

Mikrokristalline Cellulose, silicificiert

Mannitol

Povidon 30

Hochdisperses Siliciumdioxid, wasserfrei

Crospovidon

Natriumstearyl­fumarat

Magnesiumstearat

Stearinsäure

Zusammensetzung des Films

Hypromellose

Macrogol

Titandioxid (E171)

Talkum

Eisenoxid gelb (E172)

6.2 Inkompatibilitäten

Nicht zutreffend.

6.3 Dauer der Haltbarkeit

2 Jahre.

6.4 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Aufbewahrung

In der Originalverpackung aufbewahren, um den Inhalt vor Feuchtigkeit zu schützen. Für dieses Arzneimittel sind bezüglich der Temperatur keine besonderen Lagerungsbedin­gungen erforderlich.

6.5 Art und Inhalt des Behältnisses

OPA/Alu/PVC/Alu-Blister

Packungsgrößen:

7 , 14, 28, 42, 56, 84, 98, 100 Filmtabletten

Es werden möglicherweise nicht alle Packungsgrößen in den Verkehr gebracht.

6.6    Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Beseitigung

Keine besonderen Anforderungen.

7 INHABER DER ZULASSUNG

Aristo Pharma GmbH

Wallenroder Straße 8–10

13435 Berlin

Deutschland

Tel.: + 49 30 71094–4200

Fax: + 49 30 71094–4250

8 ZULASSUNGSNUMMER(N)

Zul.Nr.:

9 DATUM DER ERTEILUNG DER ERSTZULASSUNG / VERLÄNGERUNG DER

ZULASSUNG

Datum der Erteilung der Zulassung:

Mehr Informationen über das Medikament Agomelatin Aristo 25 mg Filmtabletten

Arzneimittelkategorie: standardarzneimittel
Suchtgift: Nein
Psychotrop: Nein
Zulassungsnummer: 138462
Rezeptpflichtstatus: Arzneimittel zur einmaligen Abgabe auf aerztliche Verschreibung
Abgabestatus: Abgabe durch eine (öffentliche) Apotheke
Inhaber/-in:
Aristo Pharma GmbH, Wallenroder Straße 8-10, 13435 Berlin, Deutschland