Zusammenfassung der Merkmale des Arzneimittels - Adport 2 mg - Hartkapseln
1. BEZEICHNUNG DES ARZNEIMITTELS
Adport 0,5 mg – Hartkapseln
Adport 1 mg – Hartkapseln
Adport 2 mg – Hartkapseln
Adport 5 mg – Hartkapseln
2. QUALITATIVE UND QUANTITATIVE ZUSAMMENSETZUNG
Adport 0,5 mg – Hartkapseln:
Jede Hartkapsel enthält 0,5 mg Tacrolimus (als Tacrolimus-Monohydrat).
Sonstiger Bestandteil mit bekannter Wirkung:
Jede Hartkapsel enthält 46,1 mg Lactose (als Monohydrat).
Adport 1 mg – Hartkapseln:
Jede Hartkapsel enthält 1 mg Tacrolimus (als Tacrolimus-Monohydrat).
Sonstiger Bestandteil mit bekannter Wirkung:
Jede Hartkapsel enthält 45,0 mg Lactose (als Monohydrat).
Adport 2 mg – Hartkapseln:
Jede Hartkapsel enthält 2 mg Tacrolimus (als Tacrolimus-Monohydrat).
Sonstiger Bestandteil mit bekannter Wirkung:
Jede Hartkapsel enthält 90,0 mg Lactose (als Monohydrat).
Adport 5 mg – Hartkapseln:
Jede Hartkapsel enthält 5 mg Tacrolimus (als Tacrolimus-Monohydrat).
Sonstiger Bestandteil mit bekannter Wirkung:
Jede Hartkapsel enthält 225,1 mg Lactose (als Monohydrat).
Vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile siehe Abschnitt 6.1.
3. DARREICHUNGSFORM
Hartkapsel
Adport 0,5 mg – Hartkapseln
Opak weiße und elfenbeinfarbene Hartgelatinekapseln befüllt mit weißem bis cremefarbenem Pulver (Länge: 14,5 mm).
Adport 1 mg – Hartkapseln
Opak weiße und hellbraune Hartgelatinekapseln befüllt mit weißem bis cremefarbenem Pulver (Länge: 14,5 mm).
Adport 2 mg – Hartkapseln
Opak dunkelgrüne Kapsel mit schwarzem Aufdruck „2 mg“ auf der Kappe, befüllt mit weißem bis cremefarbenem Pulver (Länge: 14,5 mm).
Adport 5 mg – Hartkapseln
Opak weiße und orangefarbene Hartgelatinekapseln befüllt mit weißem bis cremefarbenem Pulver (Länge: 15,8 mm).
4. KLINISCHE ANGABEN
4.1 Anwendungsgebiete
Prophylaxe der Transplantatabstoßung bei Leber-, Nieren- oder Herztransplantatempfängern.
Behandlung der Transplantatabstoßung, die sich gegenüber anderen Immunsuppressiva als therapieresistent erweist.
4.2 Dosierung und Art der Anwendung
Die Behandlung mit Tacrolimus erfordert eine sorgfältige Überwachung durch entsprechend qualifiziertes und ausgestattetes Personal.
Nur Ärzte, die mit der immunsuppressiven Therapie und der Behandlung von Transplantationspatienten vertraut sind, sollten dieses Arzneimittel verordnen oder Änderungen in der immunsuppressiven Therapie vornehmen.
Eine unachtsame, versehentliche oder unbeaufsichtigte Umstellung zwischen Tacrolimus-Formulierungen mit unmittelbarer oder retardierter Freisetzung ist gefährlich. Aufgrund klinisch relevanter Unterschiede der systemischen Exposition von Tacrolimus kann dies zu Transplantatabstoßungen oder zu einer erhöhten Inzidenz von Nebenwirkungen, einschließlich Unter- oder Überimmunsuppression, führen. Patienten sollten stets dieselbe Tacrolimus-Formulierung und die entsprechende tägliche Dosierung beibehalten; Umstellungen der Formulierung oder des Regimes sollten nur unter der engmaschigen Kontrolle eines in der Transplantation erfahrenen Mediziners vorgenommen werden (siehe Abschnitte 4.4 und 4.8). In Folge einer Umstellung auf eine alternative Formulierung, muss eine therapeutische Arzneimittelüberwachung und entsprechende Dosisanpassungen durchgeführt werden, um sicherzustellen, dass die systemische Exposition von Tacrolimus erhalten bleibt.
Um akkurate Dosisanpassungen zu ermöglichen, steht die zusätzliche Wirkstärke 2 mg von Adport zur Verfügung.
Die im Folgenden empfohlenen Initialdosen sind nur als Richtlinien gedacht. Die Tacrolimus-Dosierung sollte in erster Linie auf der klinischen Beurteilung von Abstoßung und Verträglichkeit im Einzelfall und auf Blutspiegelbestimmungen beruhen (siehe nachstehend empfohlene, angestrebte Konzentrationen im Vollblut). Wenn klinische Zeichen einer Transplantatabstoßung auftreten, ist eine Umstellung der immunsuppressiven Therapie in Betracht zu ziehen.
Tacrolimus kann intravenös oder oral verabreicht werden. In der Regel beginnt man mit einer oralen Behandlung. Falls erforderlich, kann der Kapselinhalt in Wasser suspendiert und über eine transnasale Magensonde zugeführt werden.
Tacrolimus wird normalerweise in Verbindung mit anderen Immunsuppressiva in der ersten postoperativen Phase verabreicht. Die Tacrolimus-Dosierung richtet sich dabei nach dem gewählten immunsuppressiven Therapieschema.
Es empfiehlt sich, die orale Tagesdosis in zwei Gaben zu verabreichen (z. B. morgens und abends). Die Kapseln müssen nach der Entnahme aus der Blisterpackung sofort mit etwas Flüssigkeit (am besten mit Wasser) eingenommen werden. Die Patienten sollten angewiesen werden, das Trocknungsmittel nicht zu schlucken.
Zur Gewährleistung einer maximalen Resorption sind die Kapseln auf leeren Magen oder mindestens 1 Stunde vor bzw. 2 – 3 Stunden nach der Mahlzeit einzunehmen (siehe Abschnitt 5.2).
Zur Unterdrückung der Transplantatabstoßung muss die Immunsuppression aufrechterhalten werden. Aus diesem Grund kann eine maximale Dauer der oralen Therapie nicht angegeben werden.
Prophylaxe der Transplantatabstoßung – Erwachsene
Die orale Behandlung mit Tacrolimus sollte mit einer Initialdosis von 0,10 – 0,20 mg/kg/Tag, aufgeteilt auf zwei Einzeldosen (z. B. morgens und abends), begonnen werden. Die Einnahme der Kapseln sollte ca. 12 Stunden nach Abschluss der Operation beginnen.
Falls der klinische Zustand des Patienten keine orale Gabe der Dosis erlaubt, muss eine intravenöse Behandlung in Form einer 24-Stunden-Dauerinfusion in Dosen von 0,01 – 0,05 mg/kg/Tag begonnen werden.
Prophylaxe der Transplantatabstoßung – Kinder
Als orale Initialdosis sind 0,30 mg/kg/Tag zu verabreichen, einzunehmen in zwei getrennten Dosen (z. B. morgens und abends). Falls der klinische Zustand des Patienten keine orale Gabe der Dosis erlaubt, muss eine intravenöse Behandlung in Form einer 24-Stunden-Dauerinfusion in einer Initialdosis von 0,05 mg/kg/Tag begonnen werden.
Dosisanpassung nach der Transplantation bei Erwachsenen und Kindern
Die Tacrolimus-Dosierung wird nach der Transplantation normalerweise reduziert. In manchen Fällen können gleichzeitig verabreichte immunsuppressive Medikamente abgesetzt werden, so dass der Patient Tacrolimus als Monotherapie erhält.
Weitere Dosisanpassungen können später erforderlich sein, da sich die Pharmakokinetik von Tacrolimus im Verlauf der Stabilisierung des Patienten nach der Transplantation verändern kann.
Behandlung der Transplantatabstoßung – Erwachsene und Kinder
Zur Behandlung von Abstoßungsreaktionen wurden bereits höhere Tacrolimus-Dosen, eine zusätzliche Kortikosteroid-Therapie und kurzfristige Gaben monoklonaler/polyklonaler Antikörper eingesetzt. Bei Anzeichen einer Vergiftung (z. B. stark ausgeprägte Nebenwirkungen, siehe Abschnitt 4.8) muss die Tacrolimus-Dosis gegebenenfalls herabgesetzt werden.
Nach einer Umstellung auf Tacrolimus muss die Behandlung mit der für die primäre Immunsuppression empfohlenen oralen Initialdosis beginnen.
Der Abschnitt „Dosisanpassungen in speziellen Patientengruppen“ enthält nähere Angaben zur Umstellung von Ciclosporin auf Tacrolimus.
Prophylaxe der Transplantatabstoßung – Erwachsene
Die orale Behandlung mit Tacrolimus sollte mit einer Initialdosis von 0,20 – 0,30 mg/kg/Tag, aufteilt auf zwei Einzeldosen (z.B. morgens und abends), begonnen werden. Die Einnahme der Kapseln sollte in den ersten 24 Stunden nach Abschluss der Operation beginnen.
Falls der klinische Zustand des Patienten keine orale Gabe erlaubt, muss Tacrolimus intravenös in Form einer 24-Stunden-Dauerinfusion in Dosen von 0,05 – 0,10 mg/kg/Tag gegeben werden.
Prophylaxe der Transplantatabstoßung – Kinder
Als orale Initialdosis sind 0,30 mg/kg/Tag zu verabreichen, einzunehmen in zwei getrennten Dosen (z. B. morgens und abends). Falls der klinische Zustand des Patienten keine orale Gabe der Dosis erlaubt, muss eine intravenöse Behandlung in Form einer 24-Stunden-Dauerinfusion in einer Initialdosis von 0,075 – 0,100 mg/kg/Tag begonnen werden.
Dosisanpassung nach der Transplantation bei Erwachsenen und Kindern
Die Tacrolimus-Dosierung wird nach der Transplantation normalerweise reduziert. In manchen Fällen können gleichzeitig verabreichte immunsuppressive Medikamente abgesetzt werden, so dass der Patient eine Tacrolimus-basierte Dualtherapie erhält.
Weitere Dosisanpassungen können später erforderlich sein, da sich die Pharmakokinetik von Tacrolimus im Verlauf der Stabilisierung des Patienten nach der Transplantation verändern kann.
Behandlung der Transplantatabstoßung – Erwachsene und Kinder
Zur Behandlung von Abstoßungsreaktionen wurden bereits höhere Tacrolimus-Dosen, eine zusätzliche Kortikosteroid-Therapie und kurzfristige Gaben monoklonaler/polyklonaler Antikörper eingesetzt. Bei Anzeichen einer Vergiftung (z.B. stark ausgeprägte Nebenwirkungen, siehe Abschnitt 4.8) muss die Tacrolimus-Dosis gegebenenfalls herabgesetzt werden.
Nach einer Umstellung auf Tacrolimus muss die Behandlung mit der für die primäre Immunsuppression empfohlenen oralen Initialdosis beginnen.
Der Abschnitt „Dosisanpassungen in speziellen Patientengruppen“ enthält nähere Angaben zur Umstellung von Ciclosporin auf Tacrolimus.
Prophylaxe der Transplantatabstoßung – Erwachsene
Tacrolimus kann in Verbindung mit Antikörperinduktion (ermöglicht einen späteren Beginn der Behandlung mit Tacrolimus) oder alternativ, bei klinisch stabilen Patienten, ohne Antikörperinduktion verwendet werden.
Nach Antikörperinduktion ist die orale Therapie mit 0,075 mg/kg/Tag, aufteilt auf zwei Einzeldosen (z.B. morgens und abends), einzuleiten. Die orale Therapie sollte innerhalb von 5 Tagen nach der Transplantation beginnen, wenn sich der klinische Zustand des Patienten stabilisiert hat. Falls der klinische Zustand des Patienten keine orale Gabe der Dosis erlaubt, muss eine intravenöse Behandlung in Form einer 24-Stunden-Dauerinfusion in einer Initialdosis von 0,01 – 0,02 mg/kg/Tag begonnen werden.
Es wurden Daten über ein alternatives Verfahren veröffentlicht, bei dem die orale Therapie mit Tacrolimus innerhalb von 12 Stunden nach der Transplantation aufgenommen wurde. Dieser Therapieansatz kam nur bei Patienten ohne Organdysfunktion (z.B. eingeschränkte Nierenfunktion) zur Anwendung. In solchen Fällen wurde eine orale Anfangsdosis von 2 – 4 mg Tacrolimus pro Tag in Verbindung mit Mycophenolatmofetil und Kortikosteroiden oder mit Sirolimus und Kortikosteroiden gegeben.
Prophylaxe der Transplantatabstoßung – Kinder
Bei Herztransplantationen im Kindesalter wurde Tacrolimus mit und ohne Antikörperinduktion eingesetzt.
Bei Patienten ohne Antikörperinduktion, die Tacrolimus zunächst intravenös erhalten, beträgt die empfohlene Anfangsdosis 0,03 – 0,05 mg/kg/Tag als 24-Stunden Dauerinfusion. Dabei sollen Vollblutkonzentrationen von Tacrolimus zwischen 15 – 25 ng/ml erreicht werden. Die Umstellung auf eine orale Therapie sollte erfolgen, sobald die klinischen Umstände dies erlauben. Die orale Therapie ist 8 – 12 Stunden nach dem Absetzen der intravenösen Infusion mit 0,30 mg/kg/Tag aufzunehmen.
Wenn im Anschluss an eine Antikörperinduktion mit einer oralen Tacrolimus-Behandlung begonnen wird, empfiehlt sich eine Anfangsdosierung von 0,10 – 0,30 mg/kg/Tag, aufgeteilt auf zwei Einzeldosen (z. B. morgens und abends).
Dosisanpassung nach der Transplantation bei Erwachsenen und Kindern
Die Dosierung von Tacrolimus wird nach der Transplantation normalerweise reduziert.
Weitere Dosisanpassungen können später erforderlich sein, da sich die Pharmakokinetik von Tacrolimus im Verlauf der Stabilisierung des Patienten nach der Transplantation verändern kann.
Behandlung einer Abstoßungsreaktion – Erwachsene und Kinder
Zur Behandlung von Abstoßungsreaktionen wurden bereits höhere Tacrolimus-Dosen, eine zusätzliche Kortikosteroidtherapie und kurzfristige Gaben monoklonaler/polyklonaler Antikörper eingesetzt.
Bei erwachsenen Patienten, die auf Tacrolimus umgestellt wurden, sollte eine orale Initialdosis von 0,15 mg/kg/Tag, aufgeteilt auf zwei Einzeldosen (z. B. morgens und abends) verabreicht werden.
Bei Kindern, die auf Tacrolimus umgestellt wurden, sollte eine orale Initialdosis von 0,20 – 0,30 mg/kg/Tag, aufgeteilt auf zwei Einzeldosen (z. B. morgens und abends) verabreicht werden.
Der Abschnitt „Dosisanpassungen in speziellen Patientengruppen“ enthält nähere Angaben zur Umstellung von Ciclosporin auf Tacrolimus.
Dosierungsempfehlungen – Behandlung der Transplantatabstoßung, andere Organe Die Dosierungsempfehlungen für Lungen-, Pankreas- und Darmtransplantationen beruhen auf begrenzten Daten aus prospektiven, klinischen Studien. Bei lungentransplantierten Patienten wurde Tacrolimus in einer oralen Initialdosis von 0,10 – 0,15 mg/kg/Tag eingesetzt. Nach Pankreastransplantationen wurden 0,2 mg/kg/Tag und nach Darmtransplantationen 0,3 mg/kg/Tag als orale Initialdosis eingesetzt.
Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion
Zur Aufrechterhaltung von Blut-Talspiegeln im angestrebten Bereich kann bei Patienten mit schweren Leberfunktionsstörungen eine Herabsetzung der Dosis erforderlich sein.
Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion
Da die Nierenfunktion keinen Einfluss auf die Pharmakokinetik von Tacrolimus hat, kann davon ausgegangen werden, dass eine Dosisanpassung nicht erforderlich ist. Aufgrund des nephrotoxischen Potenzials von Tacrolimus wird jedoch eine sorgfältige Überwachung der Nierenfunktion empfohlen (einschließlich einer regelmäßigen Bestimmung der Serumkreatinin-Spiegel, einer Berechnung der Kreatinin-Clearance und einer Überwachung des Harnvolumens).
Kinder und Jugendliche
In der Regel werden bei Kindern vergleichbare Blutspiegel erst nach Gabe von 1 % – 2-mal höheren Dosen erreicht.
Ältere Patienten
Es gibt bislang keine Anhaltspunkte dafür, dass bei älteren Patienten eine Dosisanpassung erforderlich ist.
Umstellung von Ciclosporin auf Tacrolimus
Bei der Umstellung von einer Ciclosporin-Behandlung auf eine Tacrolimus-Behandlung ist Vorsicht geboten (siehe Abschnitte 4.4 und 4.5). Die Behandlung mit Tacrolimus darf erst nach Prüfung der Ciclosporin-Blutspiegel und der klinischen Situation des Patienten aufgenommen werden. Bei Vorliegen erhöhter Ciclosporin-Blutspiegel, darf Tacrolimus nicht verabreicht werden. In der Praxis wurde die Behandlung mit Tacrolimus 12 – 24 Stunden nach dem Absetzen von Ciclosporin begonnen. Wegen einer möglichen Beeinträchtigung der Ciclosporin-Clearance sind die Ciclosporin-Spiegel im Blut auch nach der Umstellung auf Tacrolimus zu überwachen.
Die Dosierung sollte in erster Linie auf der klinischen Beurteilung von Abstoßung und Verträglichkeit im Einzelfall beruhen.
Als Hilfsmittel für die Optimierung der Dosierung können zur Bestimmung der Tacrolimus-Konzentrationen im Vollblut mehrere Immunassays wie der halbautomatische Mikropartikel-Enzym-Immunassay (MEIA) herangezogen werden. Die in der Literatur angegebenen Konzentrationen sind unter Berücksichtigung der verwendeten Bestimmungs-Methoden sorgfältig mit individuellen Werten zu vergleichen. In der klinischen Praxis werden Vollblutkonzentrationen heute mit Immunassay-Methoden überwacht.
Nach der Transplantation ist eine Überwachung der Talspiegel von Tacrolimus geboten. Bei oraler Behandlung soll die Bestimmung der Talspiegel ca. 12 Stunden nach Verabreichung des Präparates, unmittelbar vor der nächsten Gabe, erfolgen. Die Häufigkeit der Blutspiegelbestimmungen richtet sich nach den klinischen Umständen. Da Tacrolimus ein Wirkstoff mit einer langsamen Clearance ist, können Veränderungen der Blutspiegel erst mehrere Tage nach Anpassung der Dosierung in Erscheinung treten. In der ersten Zeit nach der Transplantation sind die Talspiegel etwa 2-mal wöchentlich zu kontrollieren. Im Verlauf der Erhaltungstherapie ist eine regelmäßige Bestimmung zu empfehlen. Die Blut-Talspiegel von Tacrolimus sind auch nach Dosisanpassungen, Veränderungen der immunsuppressiven Medikation oder nach gleichzeitiger Verabreichung von Substanzen, welche die Vollblutkonzentration von Tacrolimus verändern können, zu überwachen (siehe Abschnitt 4.5).
Die Angaben in klinischen Studien lassen darauf schließen, dass bei den meisten Patienten eine erfolgreiche Behandlung möglich ist, wenn die Blut-Talspiegel von Tacrolimus 20 ng/ml nicht überschreiten. Bei der Beurteilung von Vollblutspiegeln ist die klinische Situation des Patienten zu berücksichtigen.
In der klinischen Praxis lagen in der ersten Zeit nach der Transplantation die Talspiegel von Tacrolimus im Vollblut gewöhnlich im Bereich von 5 – 20 ng/ml bei lebertransplantierten Patienten und bei 10 – 20 ng/ml bei nieren- und herztransplantierten Patienten. Generell wurden während der Erhaltungstherapie von Leber-, Nieren- und Herztransplantatempfängern Konzentrationen zwischen 5 und 15 ng/ml verwendet.
4.3 Gegenanzeigen
Überempfindlichkeit gegen Tacrolimus oder andere Makrolide.
Überempfindlichkeit gegen einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen Bestandteile.
4.4 Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung
Anwendungsfehler, einschließlich unachtsamer, unbeabsichtigter oder unbeaufsichtigter Umstellung zwischen Tacrolimus-Formulierungen mit unmittelbarer oder retardierter Freisetzung, sind beobachtet worden. Das hat zu schwerwiegenden unerwünschten Ereignissen geführt, einschließlich Transplantatabstoßungen oder anderen Nebenwirkungen, welche in Folge von Tacrolimus Unter- oder Überexposition auftreten können. Patienten sollten stets dieselbe Tacrolimus-Formulierung und die entsprechende tägliche Dosierung beibehalten. Umstellungen der Formulierung oder des Regimes sollten nur unter der engmaschigen Kontrolle eines in der Transplantation erfahrenen Mediziners vorgenommen werden (siehe Abschnitte 4.2 und 4.8).
In der ersten Phase nach der Transplantation sind folgende Parameter routinemäßig zu überwachen: Blutdruck, EKG, neurologischer Status, Sehvermögen, Blutzuckerspiegel (Nüchternwerte), Elektrolyte (insbesondere Kalium), Leber- und Nierenfunktion, hämatologische Parameter, Blutgerinnung und Plasmaproteine. Bei klinisch bedeutsamen Veränderungen ist eine Anpassung der immunsuppressiven Medikation zu erwägen.
Substanzen mit Wechselwirkungspotential
Wenn Wirkstoffe mit Tacrolimus kombiniert werden, die möglicherweise interagieren könnten (siehe Abschnitt 4.5) – vor allem starke CYP3A4-Hemmer (wie z. B. Telaprevir, Boceprevir, Ritonavir, Ketoconazol, Voriconazol, Itraconazol, Telithromycin oder Clarithromycin) oder CYP3A4-Induktoren (wie z. B. Rifampicin, Rifabutin), sollten die Tacrolimus-Blutwerte überwacht werden, um die Tacrolimus-Dosis angemessen anzupassen und dementsprechend eine ähnliche Tacrolimus-Exposition beizubehalten.
Wegen möglicher Wechselwirkungen, die zu einer Herabsetzung der Tacrolimus-Spiegel im Blut und einer Abschwächung der klinischen Wirkung von Tacrolimus führen können, oder auch zu einem Anstieg der Tacrolimusspiegel im Blut und einer möglichen Intoxikation mit Tacrolimus führen können, ist die Einnahme pflanzlicher Präparate, die Johanniskraut (Hypericum perforatum) enthalten, oder anderer Pflanzenheilmittel während einer Behandlung mit Tacrolimus zu vermeiden (siehe Abschnitt 4.5).
Die gleichzeitige Gabe von Ciclosporin und Tacrolimus ist zu vermeiden. Bei Patienten, die Tacrolimus im Anschluss an eine Ciclosporin-Behandlung erhalten, ist Vorsicht geboten (siehe Abschnitte 4.2 und 4.5).
Eine hohe Kaliumeinnahme oder Kalium-sparende Diuretika sollten vermieden werden (siehe Abschnitt 4.5).
Bestimmte Kombinationen von Tacrolimus mit Arzneimitteln, die bekannte nephrotoxische oder neurotoxische Effekte haben, könnten das Risiko des Auftretens dieser Effekte erhöhen (siehe Abschnitt 4.5).
Impfung
Das Ansprechen auf Impfungen kann durch Immunsuppressiva beeinträchtigt werden und eine während der Behandlung mit Tacrolimus durchgeführte Impfung kann sich als weniger wirksam erweisen. Die Anwendung von abgeschwächten Lebendimpfstoffen sollte vermieden werden.
Gastrointestinale Erkrankungen
Bei Patienten unter Tacrolimus-Therapie wurden gastrointestinale Perforationen berichtet. Da die gastrointestinale Perforation ein medizinisch bedeutsames Ereignis darstellt, das zu lebensbedrohlichen oder schwerwiegenden gesundheitlichen Konsequenzen führen kann, sollte unmittelbar nach Auftreten entsprechender Symptome oder Anzeichen eine adäquate Behandlung in Erwägung gezogen werden.
Bei Patienten mit Diarrhö ist eine besonders sorgfältige Überwachung der Tacrolimus-Konzentrationen im Blut geboten, da die Tacrolimus-Blutspiegel unter solchen Umständen erheblichen Schwankungen unterworfen sein können.
Herzerkrankungen
In seltenen Fällen war eine Kammer- oder Septumhypertrophie zu beobachten, die als Kardiomyopathien berichtet wurden. Diese Störung war in den meisten Fällen reversibel und trat hauptsächlich bei Kindern in Erscheinung, deren Tacrolimus-Talspiegel im Vollblut weit über den empfohlenen Höchstgrenzen lagen. Weitere Faktoren, die das Risiko solcher klinischer Störungen erhöhen, sind eine bereits bestehende Herzerkrankung, eine Behandlung mit Kortikosteroiden, Bluthochdruck, Nieren- oder Leberfunktionsstörungen, Infektionen, Flüssigkeitsüberbelastung und Ödem. Dementsprechend sind stark gefährdete Patienten, besonders kleinere Kinder und Patienten unter einer massiven Immunsuppression z. B. mittels Echokardiogramm oder EKG vor und nach der Transplantation zu überwachen (z. B. nach 3 Monaten und nach 9 – 12 Monaten). Bei auffälligen Befunden ist eine Herabsetzung der Tacrolimus-Dosis oder eine Umstellung auf ein anderes Immunsuppressivum in Betracht zu ziehen. Tacrolimus kann die QT-Zeit verlängern und Torsades de pointes hervorrufen. Vorsicht ist geboten bei Patienten mit Risikofaktoren zu QT-Verlängerung, einschließlich Patienten mit persönlicher oder familiärer Vorgeschichte einer QT-Verlängerung, kongestivem Herzversagen, Bradyarrhythmien und Elektrolyt-Abnormalitäten. Vorsicht ist ebenso geboten bei Patienten mit bestehender Diagnose oder bei Verdacht auf ein kongenitales langes QT-Syndrom, bei einer erworbenen QT-Verlängerung oder bei gleichzeitiger Gabe von Medikamenten, die das QT-Intervall verlängern, Elektrolyt-Abnormalitäten hervorrufen oder die Tacrolimus-Exposition erhöhen (siehe Abschnitt 4.5).
Lymphoproliferative Erkrankungen und Malignome
Unter Tacrolimus wurde über Ebstein-Barr Virus (EBV)-assoziierte lymphoproliferative Erkrankungen berichtet (siehe Abschnitt 4.8). Patienten, die auf Tacrolimus umgestellt wurden, sollten keine gleichzeitige Behandlung mit Anti-Lymphozyten erhalten. Es wurde berichtet, dass sehr junge (< 2 Jahre) EBV-VCA-negative Kinder ein erhöhtes Risiko in Bezug auf die Entstehung einer lymphoproliferativen Erkrankung aufweisen. Diese Patientengruppe sollte daher vor Aufnahme einer Behandlung mit Tacrolimus einer EBV-VCA-Serologie unterzogen werden. Während der Behandlung empfiehlt sich eine sorgfältige Überwachung mit EBV-PCR. Die EBV-PCR-Werte können monatelang positiv sein, sind jedoch alleine noch kein Hinweis auf das Vorliegen einer lymphoproliferativen Erkrankung oder eines Lymphoms.
Wie bei anderen Immunsuppressiva sollte die Einwirkung von Sonnenlicht oder UV-Licht wegen des möglichen Risikos maligner Hautveränderungen durch geeignete Kleidung oder Verwendung eines Sonnenschutzmittels mit einem hohen Schutzfaktor eingeschränkt werden.
Wie bei anderen immunsuppressiven Substanzen ist nicht bekannt, wie groß das Risiko des Auftretens eines sekundären Karzinoms ist (siehe Abschnitt 4.8).
Posteriores Reversibles Enzephalopathie-Syndrom (PRES)
Bei Patienten unter Tacrolimus-Behandlung wurde über die Entwicklung eines Posterioren Reversiblen Enzephalopathie-Syndroms (PRES) berichtet. Wenn Patienten, die Tacrolimus einnehmen, Symptome für PRES wie Kopfschmerzen, veränderten Bewusstseinszustand, Krämpfe und Sehstörungen zeigen, sollte eine radiologische Untersuchung (z.B. MRI) durchgeführt werden. Sollte PRES festgestellt werden, ist eine adäquate therapeutische Kontrolle des Blutdrucks und ein sofortiges Absetzen der systemischen Tacrolimus-Behandlung angeraten. Die meisten Patienten erholen sich vollständig nachdem geeignete Maßnahmen ergriffen wurden.
Augenerkrankungen
Bei Patienten unter einer Tacrolimus-Therapie wurde von Augenerkrankungen berichtet, die manchmal zu Sehverlust führten. In einigen Fällen wurde nach Umstellung auf eine alternative immunsuppressive Therapie von einem Abklingen dieser Symptome berichtet. Die Patienten sollten angewiesen werden, Veränderungen von Sehschärfe oder Farbensehen, verschwommenes Sehen oder Gesichtsfeldausfälle zu melden. In solchen Fällen wird eine sofortige Untersuchung und gegebenenfalls die Überweisung an einen Ophthalmologen empfohlen.
Infektionen, einschließlich opportunistischer Infektionen
Patienten unter immunsuppressiver Therapie, einschließlich einer Therapie mit Tacrolimus haben ein erhöhtes Risiko für Infektionen, einschließlich opportunistischer Infektionen (mit Bakterien, Pilzen, Viren und anderen Einzellern), wie z.B. CMV-Infektion, BK-Virus-assoziierte Nephropathie und JC-Virus-assoziierte progressive multifokale Leukoencephalopathie (PML). Zudem haben die Patienten ein erhöhtes Risiko für Hepatitisinfektionen (z.B. Reaktivierung und Neuinfektion mit Hepatitis B und C sowie Infektion mit Hepatitis E, die chronisch werden können). Diese Infektionen sind oftmals mit einer hohen Gesamt-Immunsuppression verbunden und können zu ernsthaften oder lebensbedrohlichen Situationen führen, einschließlich Transplantatabstoßungen, die Ärzte bei Patienten mit sich verschlechternder Leber- oder Nierenfunktion oder mit neurologischen Symptomen bedenken müssen. Prävention und Behandlung sollten mit den entsprechenden klinischen Leitlinien in Einklang stehen.
Pure Red Cell Aplasia
Bei Patienten, die eine Tacrolimus-Therapie erhielten, wurden Fälle von Pure Red Cell Aplasia (PRCA) berichtet.
Alle Patienten berichteten Risikofaktoren für eine PRCA wie Parvovirus B19-Infektion sowie Grunderkrankungen oder Begleitmedikation, die mit einer PRCA assoziiert sind.
Nephrotoxizität
Tacrolimus kann bei Patienten nach Transplantation zu einer Einschränkung der Nierenfunktion führen. Eine akute Nierenfunktionsstörung kann ohne aktives Eingreifen zu einer chronischen Nierenfunktionsstörung führen. Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion sollten engmaschig überwacht werden, weil die Tacrolimus-Dosis möglicherweise reduziert werden muss. Das Risiko für eine Nephrotoxizität kann steigen, wenn Tacrolimus gleichzeitig mit Arzneimitteln angewendet wird, die mit Nephrotoxizität assoziiert sind (siehe Abschnitt 4.5). Eine gleichzeitige Behandlung mit Tacrolimus und Arzneimitteln mit bekannten nephrotoxischen Effekten sollte vermieden werden. Wenn eine gleichzeitige Anwendung unvermeidbar ist, sollten die Tacrolimus-Talspiegel im Blut und die Nierenfunktion engmaschig überwacht und eine Dosisreduktion in Erwägung gezogen werden, wenn eine Nephrotoxizität auftritt.
Hilfsstoffe
Adport enthält Lactose und Natrium
Patienten mit der seltenen hereditären Galactose-Intoleranz, völligem Lactase-Mangel oder Glucose-Galactose-Malabsorption sollten dieses Arzneimittel nicht einnehmen.
Dieses Arzneimittel enthält weniger als 1 mmol Natrium (23 mg) pro Hartkapsel, d.h. es ist nahezu „natriumfrei“.
4.5 Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen
Metabolische Wechselwirkungen
Systemisch verfügbares Tacrolimus wird durch CYP3A4 in der Leber metabolisiert. Es gibt auch Hinweise auf eine gastrointestinale Verstoffwechselung durch CYP3A4 in der Darmwand. Die gleichzeitige Anwendung von Arzneimitteln oder pflanzlichen Heilmitteln, die als Inhibitoren oder Induktoren von CYP3A4 bekannt sind, kann die Verstoffwechselung von Tacrolimus beeinflussen und folglich die Blutwerte von Tacrolimus erhöhen oder senken. Es empfiehlt sich daher sehr, die Tacrolimus-Blutspiegel sowie die QT-Verlängerung (mit EKG), die Nierenfunktion und andere Nebenwirkungen bei gleichzeitiger Verabreichung von Substanzen, die den CYP3A4-Stoffwechsel verändern können, genau zu überwachen und die Tacrolimus-Dosis zur Aufrechterhaltung gleichmäßiger Konzentrationen entsprechend anzupassen oder zu unterbrechen (siehe Abschnitte 4.2 und 4.4).
Stoffwechselinhibitoren
Eine Erhöhung der Blutspiegel von Tacrolimus konnte klinisch unter folgenden Substanzen nachgewiesen werden:
Eine stark ausgeprägte Wechselwirkung wurde mit Antimykotika wie Ketoconazol, Fluconazol, Itraconazol, Voriconazol und Isavuconazol sowie mit dem Makrolid-Antibiotikum Erythromycin, HIV-Proteasehemmern (z.B. Ritonavir, Nelfinavir, Saquinavir), HCV-Proteasehemmern (z. B. Telaprevir, Boceprevir und der Kombination von Ombitasvir und Paritaprevir mit Ritonavir [bei Anwendung mit oder ohne Dasabuvir]), oder dem gegen CMV gerichteten antiviralen Wirkstoff Letermovir, dem pharmakokinetischen Verstärker Cobicistat und den TyrosinkinaseInhibitoren Nilotinib und Imatinib beobachtet. Bei gleichzeitiger Verwendung solcher Substanzen muss die Tacrolimus-Dosis bei nahezu allen Patienten herabgesetzt werden.
Schwächer ausgeprägte Wechselwirkungen wurden mit Clotrimazol, Clarithromycin, Josamycin, Nifedipin, Nicardipin, Diltiazem, Verapamil, Amiodaron, Danazol, Ethinylestradiol, Omeprazol, Nefazodon und (chinesischen) pflanzlichen Heilmitteln, die Extrakte der Schisandra sphenanthera enthalten, beobachtet.
In vitro konnte gezeigt werden, dass folgende Substanzen potenzielle Inhibitoren des Tacrolimus-Metabolismus sind: Bromocriptin, Kortison, Dapson, Ergotamin, Gestoden, Lidocain, Mephenytoin, Miconazol, Midazolam, Nilvadipin, Norethisteron, Chinidin, Tamoxifen und Troleandomycin.
Es wurde berichtet, dass Grapefruitsaft den Tacrolimus-Blutspiegel erhöht. Daher sollte Grapefruitsaft vermieden werden.
Lansoprazol und Ciclosporin können potenziell den CYP3A4-vermittelten Stoffwechsel von Tacrolimus hemmen und somit die Tacrolimus-Vollblutkonzentration erhöhen.
Andere Interaktionen, die potentiell zu erhöhten Tacrolimus Blutspiegeln führen
Tacrolimus wird in hohem Maße an Plasmaproteine gebunden. Mögliche Wechselwirkungen mit Arzneimitteln, die eine hohe Affinität zu Plasmaproteinen aufweisen (z. B. nichtsteroidale Antiphlogistika, orale Antikoagulantien oder orale Antidiabetika), sind zu berücksichtigen.
Weitere Wechselwirkungen, die zu einer erhöhten systemischen Exposition von Tacrolimus führen können, sind mit Prokinetika wie Metoclopramid, Cimetidin und Magnesium-AluminiumHydroxid möglich.
Stoffwechselinduktoren
Eine Herabsetzung der Blutspiegel von Tacrolimus konnte klinisch unter folgenden Substanzen nachgewiesen werden:
Eine stark ausgeprägte Wechselwirkung wurde mit Rifampicin, Phenytoin oder Johanniskraut (Hypericum perforatum) beobachtet. Hier sind bei nahezu allen Patienten höhere Tacrolimus-Dosen erforderlich. Auch mit Phenobarbital wurden klinisch bedeutsame Wechselwirkungen beobachtet. Erhaltungsdosen von Kortikosteroiden zeigten eine Herabsetzung der Tacrolimus-Blutspiegel.
Hochdosiertes Prednisolon oder Methylprednisolon, wie es bei akuten Abstoßungsreaktionen eingesetzt wird, kann potenziell die Tacrolimus-Blutspiegel erhöhen oder senken.
Carbamazepin, Metamizol und Isoniazid können potenziell die Tacrolimus-Konzentrationen im Blut herabsetzen.
Die gleichzeitige Anwendung von Tacrolimus mit Metamizol, welches metabolisierende Enzyme einschließlich CYP2B6 und CYP3A4 induzieren kann, kann eine Reduktion der Plasmakonzentration von Tacrolimus mit einer potenziellen Abnahme der klinischen Wirksamkeit bewirken. Daher ist bei gleichzeitiger Anwendung von Tacrolimus mit Metamizol Vorsicht geboten; das klinische Ansprechen und/oder die Wirkstoffspiegel sollten entsprechend überwacht werden.
Schwache CYP3A4-Induktoren – Flucloxacillin
Die gleichzeitige Verabreichung kann die Tacrolimus Talspiegel im Vollblut senken und das Risiko einer Abstoßung erhöhen (siehe Abschnitt 4.4). Überwachen Sie die Tacrolimus Talspiegel im Vollblut und erhöhen Sie die Tacrolimus-Dosis, falls erforderlich (siehe Abschnitt 4.2). Die Transplantatfunktion ist engmaschig zu überwachen.
Wirkung von Tacrolimus auf die Metabolisierung anderer Arzneimittel
Tacrolimus ist ein bekannter CYP3A4-Inhibitor. Die gleichzeitige Anwendung von Tacrolimus mit Arzneimitteln, die durch CYP3A4 metabolisiert werden, kann daher deren Verstoffwechselung beeinträchtigen.
Bei gleichzeitiger Gabe von Tacrolimus wird die Halbwertzeit von Ciclosporin verlängert. Darüber hinaus kann es auch zu synergistischen/additiven nephrotoxischen Effekten kommen. Aus diesen Gründen wird die gleichzeitige Verabreichung von Ciclosporin und Tacrolimus nicht empfohlen. Zudem ist bei Patienten, die Tacrolimus im Anschluss an eine Ciclosporin-Behandlung erhalten, Vorsicht geboten (siehe Abschnitte 4.2 und 4.4).
Es konnte gezeigt werden, dass Tacrolimus den Phenytoin-Blutspiegel erhöht.
Da Tacrolimus die Clearance von Steroid-Kontrazeptiva herabsetzen und damit die Hormonexposition erhöhen kann, ist bei Entscheidungen über empfängnisverhütende Maßnahmen besonders vorsichtig vorzugehen.
Über die Wechselwirkungen zwischen Tacrolimus und Statinen liegt nur eine beschränkte Anzahl von Daten vor. Die verfügbaren Daten lassen darauf schließen, dass bei gleichzeitiger Gabe von Tacrolimus die Pharmakokinetik der Statine weitgehend unverändert bleibt.
Die Ergebnisse von Tierversuchen lassen darauf schließen, dass Tacrolimus die Clearance von Pentobarbital und Phenazon verringern und die Halbwertzeit dieser Substanzen verlängern kann.
Mycophenolsäure
Vorsicht ist geboten bei einer Umstellung der Kombinationstherapie mit Ciclosporin, das den enterohepatischen Kreislauf der Mycophenolsäure beeinflusst, auf Tacrolimus, das diese Wirkung nicht ausübt, da es hierbei zu Veränderungen der Exposition gegenüber Mycophenolsäure kommen kann. Arzneimittel, die den enterohepatischen Kreislauf von Mycophenolsäure beeinflussen, können den Plasmaspiegel und die Wirksamkeit von Mycophenolsäure reduzieren. Eine therapeutische Arzneimittelüberwachung von Mycophenolsäure kann bei einer Umstellung von Ciclosporin auf Tacrolimus oder umgekehrt angebracht sein.
Andere Wechselwirkungen, die zu klinisch ungünstigen Effekten führen
Bei gleichzeitiger Anwendung von Tacrolimus und anderer Arzneimittel mit nephrotoxischen oder neurotoxischen Wirkungen können diese Effekte verstärkt werden (z. B. Aminoglykoside, Gyrasehemmer, Vancomycin, Sulfamethoxazol+Trimethoprim, nicht-steroidale Antiphlogistika, Ganciclovir oder Aciclovir).
Eine Verstärkung der Nephrotoxizität konnte nach Gabe von Amphotericin B und Ibuprofen in Verbindung mit Tacrolimus beobachtet werden.
Da es unter Tacrolimus zu einer Hyperkaliämie oder zur Verstärkung einer bereits bestehenden Hyperkaliämie kommen kann, ist eine hohe Kaliumzufuhr oder die Verwendung kaliumsparender Diuretika (z.B. Amilorid, Triamteren oder Spironolacton) zu vermeiden (siehe Abschnitt 4.4). Bei gleichzeitiger Anwendung von Tacrolimus mit anderen Substanzen, die das Serumkalium erhöhen, wie Trimethoprim und Cotrimoxazol (Trimethoprim/Sulfamethoxazol), ist Vorsicht geboten, da Trimethoprim bekanntermaßen wie Amilorid als kaliumsparendes Diuretikum wirkt. Eine engmaschige Überwachung des Serumkaliums wird empfohlen.
Die Wirksamkeit von Impfungen kann durch Immunsuppressiva beeinträchtigt werden. Eine während der Behandlung mit Tacrolimus durchgeführte Impfung kann sich als weniger wirksam erweisen. Lebendimpfstoffe sollen nicht gegeben werden (siehe Abschnitt 4.4).
4.6 Fertilität, Schwangerschaft und Stillzeit
Schwangerschaft
Die Ergebnisse von Untersuchungen am Menschen zeigen, dass Tacrolimus die Plazentaschranke passieren kann. Die Resultate einer geringen Zahl von Untersuchungen an Transplantationspatienten liefern keinen Hinweis darauf, dass unter Tacrolimus im Vergleich zu anderen Immunsuppressiva ein erhöhtes Risiko für unerwünschte Nebenwirkungen auf den Verlauf und das Ergebnis der Schwangerschaft besteht.
Dennoch wurden Fälle spontaner Aborte berichtet. Bisher sind keine anderen einschlägigen epidemiologischen Daten verfügbar. Aufgrund der Notwendigkeit der Therapie kommt die Anwendung von Tacrolimus bei Schwangeren in Betracht, wenn keine sicherere Alternative zur Verfügung steht und wenn das potenzielle Risiko für den Fötus durch den wahrgenommenen Nutzen einer solchen Behandlung gerechtfertigt ist. Bei Exposition in utero empfiehlt sich eine Überwachung des Neugeborenen auf eventuelle schädliche Wirkungen von Tacrolimus (insbesondere hinsichtlich seiner Wirkung auf die Nieren). Es besteht das Risiko einer Frühgeburt (< Woche 37) und einer Hyperkaliämie des Neugeborenen, die sich allerdings spontan wieder normalisiert.
Bei Ratten und Kaninchen verursachte Tacrolimus in Dosen, die auf das Muttertier toxisch wirken, eine embryofötale Toxizität (siehe Abschnitt 5.3).
Stillzeit
Die Ergebnisse von Untersuchungen am Menschen haben gezeigt, dass Tacrolimus in die Muttermilch übergeht. Da eine Schädigung des Säuglings nicht ausgeschlossen werden kann, sollte während der Einnahme von Tacrolimus nicht gestillt werden.
Fertilit ät
Ein negativer Effekt von Tacrolimus auf die männliche Fertilität in Form von reduzierter Spermienzahl und -beweglichkeit wurde bei Ratten beobachtet (siehe Abschnitt 5.3).
4.7 Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen
Tacrolimus kann visuelle und neurologische Störungen hervorrufen. Solche Effekte können im Zusammenwirken mit Alkohol verstärkt werden.
4.8 Nebenwirkungen
Das Nebenwirkungsprofil von Immunsuppressiva lässt sich oft wegen der Grunderkrankung des Patienten und der Behandlung mit einer Vielzahl anderer Medikamente nicht genau feststellen.
Viele der nachstehend aufgeführten Nebenwirkungen sind reversibel und/oder sprechen auf eine Herabsetzung der Dosis an. Bei einer oralen Behandlung dürfte die Häufigkeit von Nebenwirkungen geringer sein als bei intravenöser Verabreichung. Nachfolgend werden die Nebenwirkungen von Tacrolimus nach ihrer Häufigkeit in absteigender Reihenfolge aufgeführt: sehr häufig (> 1/10); häufig (> 1/100 bis < 1/10); gelegentlich (> 1/1.000 bis < 1/100); selten (> 1/10.000 bis < 1/1.000); sehr selten (< 1/10.000), nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar).
Infektionen und parasitäre Erkrankungen
Wie bei anderen hochwirksamen Immunsuppressiva ist bei Patienten, die mit Tacrolimus behandelt werden, die Anfälligkeit für Infektionen häufig erhöht (virale, bakterielle, mykotische und protozoale Infektionen). Bereits bestehende Infektionen können sich verschlechtern. Infektionen können sich lokal oder systemisch manifestieren.
Fälle von CMV-Infektionen, BK-Virus-assoziierter Nephropathie und JC-Virus-assoziierter progressiver multifokaler Leukoencephalopathie (PML) wurden bei Patienten unter Immunsuppressionstherapie, einschließlich Therapie mit Tacrolimus, berichtet.
Gutartige, bösartige und unspezifische Neubildungen (einschl. Zysten und Polypen)
Bei Patienten, welche mit Immunsuppressiva behandelt werden, erhöht sich das Risiko einer Tumorentwicklung. Es wurde über gutartige oder bösartige Neoplasmen einschließlich EBV-assoziierter lymphoproliferativer Erkrankungen und Hauttumore unter Einnahme von Tacrolimus berichtet.
Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems
Häufig: Anämie, Leukopenie, Thrombozytopenie, Leukozytose, abnorme
Erythrozytenwerte
Gelegentlich: Blutgerinnungsstörungen, abnorme Gerinnungs- und Blutungswerte, Panzytopenie, Neutropenie
Selten: Thrombotische thrombozytopenische Purpura, Hypoprothrombinämie,
thrombotische Mikroangiopathie
Nicht bekannt:Pure Red Cell Aplasia (Erythroblastopenie), Agranulozytose, hämolytische Anämie
Erkrankungen des Immunsystems
Unter der Anwendung von Tacrolimus wurden allergische und anaphylaktoide Reaktionen beobachtet (siehe Abschnitt 4.4).
Endokrine Erkrankungen
Selten: Hirsutismus
Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen
Sehr häufig: Hyperglykämische Zustände, Diabetes mellitus, Hyperkaliämie
Häufig: Hypomagnesiämie, Hypophosphatämie, Hypokaliämie, Hypokalzämie,
Hyponatriämie, Flüssigkeitsüberbelastung, Hyperurikämie,
Appetitverminderung, metabolische Azidose, Hyperlipidämie, Hypercholesterinämie, Hypertriglyceridämie, andere Elektrolytstörungen
Gelegentlich: Dehydratation, Hypoproteinämie, Hyperphosphatämie, Hypoglykämie
Psychiatrische Erkrankungen
Sehr häufig: Schlaflosigkeit
Häufig: Angsterscheinungen, Verwirrtheit und Desorientiertheit, Depression,
depressive Verstimmung, Affektstörungen und Stimmungsstörungen, Albträume, Halluzinationen, Geisteskrankheiten
Gelegentlich: Psychotische Störung
Erkrankungen des Nervensystems
Sehr häufig: Tremor, Kopfschmerzen
Häufig: Krampfanfälle, Bewusstseinsstörungen, Parästhesien und Dysästhesien,
periphere Neuropathien, Benommenheit, Schreibstörungen, Störungen des Nervensystems
Gelegentlich: Koma, Blutungen im Zentralnervensystem und Apoplexie, Paralyse und Parese, Enzephalopathie, Sprachstörungen, Amnesie
Selten: Hypertonie
Sehr selten: Myasthenie
Augenerkrankungen
Häufig: Verschwommenes Sehen, Photophobie, Augenerkrankungen
Gelegentlich: Katarakt
Selten: Blindheit
Nicht bekannt: Neuropathie des Nervus opticus
Erkrankungen des Ohrs und des Labyrinths
Häufig: Tinnitus
Gelegentlich: Hörschwäche
Selten: Neurosensorische Taubheit
Sehr selten: Eingeschränktes Hörvermögen
Herzerkrankungen
Häufig: Ischämische Störungen der Herzkranzgefäße, Tachykardie
Gelegentlich: Ventrikuläre Arrhythmie und Herzstillstand, Herzinsuffizienz, Kardiomyopathie, ventrikuläre Hypertrophie, supraventrikuläre Arrhythmie, Palpitationen,
Selten: Perikarderguss
Sehr selten: Torsades de Pointes
Gefäßerkrankungen
Sehr häufig: Hypertonie
Häufig: Hämorrhagie, thromboembolische und ischämische Störungen, periphere
Gefäßerkrankungen, hypotensive Gefäßerkrankungen
Gelegentlich: Infarkt, tiefe Venenthrombose, Schock
Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums
Häufig: Dyspnoe, Erkrankung des Lungenparenchyms, Pleuraerguss, Pharyngitis,
Husten, Nasenhöhlenverlegung, Entzündung der Nasenschleimhaut
Gelegentlich: Ateminsuffizienz, Erkrankung der Atemwege, Asthma
Selten: Akutes Atemnotsyndrom
Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts
Sehr häufig: Durchfall, Übelkeit
Häufig: Entzündung im Gastrointestinaltrakt, Magen-Darm-Geschwür und Perforation,
gastrointestinale Blutungen, Stomatitis und Ulzeration, Aszites, Erbrechen, Schmerzen im Magen-Darm-Bereich und Abdomen, dyspeptische Zeichen und Symptome, Obstipation, Flatulenz, Blähung und Aufgeblähtheit, weiche Stühle, Zeichen und Symptome im Magen-Darm-Bereich
Gelegentlich: Paralytischer Ileus, akute und chronische Pankreatitis, gastroösophagealer Reflux, beeinträchtigte Magenentleerung
Selten: Subileus, Pankreaspseudozyste
Leber- und Gallenerkrankungen
Häufig: Cholestase und Ikterus, Leberzellschaden und Hepatitis, Cholangitis
Selten: Thrombose der Leberarterie, mit Venenverschluss einhergehende
Lebererkrankung
Sehr selten: Leberinsuffizienz, Gallengangstenose
Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes
Häufig: Pruritus, Exanthem, Alopezie, Akne, vermehrtes Schwitzen
Gelegentlich: Dermatitis, Photosensibilität
Selten: Toxische epidermale Nekrolyse (Lyell-Syndrom)
Sehr selten: Stevens-Johnson-Syndrom
Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen
Häufig: Arthralgie, Muskelkrämpfe, Gliederschmerzen, Rückenschmerzen
Gelegentlich: Gelenkerkrankungen
Selten: beeinträchtigte Beweglichkeit
Erkrankungen der Nieren und Harnwege
Sehr häufig: Nierenfunktionsstörung
Häufig: Niereninsuffizienz, akute Niereninsuffizienz, Oligurie, Tubulusnekrose, toxische
Nephropathie, Veränderungen des Harns, Störungen von Harnblase und Harnröhre
Gelegentlich: Anurie, hämolytisch-urämisches Syndrom
Sehr selten: Nephropathie, hämorrhagische Zystitis
Erkrankungen der Geschlechtsorgane und der Brustdrüse
Gelegentlich: Dysmenorrhö und Uterusblutung
Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort
Häufig: Asthenische Zustände, fieberhafte Störungen, Ödem, Schmerzen und
Beschwerden, gestörtes Empfinden der Körpertemperatur
Gelegentlich: Multiples Organversagen, grippeähnliche Erkrankung, Temperaturunverträglichkeit, Druckgefühl in der Brust, Zittrigkeit, Krankheitsgefühl Selten: Durst, Sturz, Beklemmung in der Brust, Ulkus
Sehr selten: Zunahme des Fettgewebes
Nicht bekannt: fiebrige Neutropenie
Untersuchungen
Häufig: Veränderungen der Leberenzymwerte und Leberfunktion, erhöhte Blutspiegel
der alkalischen Phosphatase, Gewichtszunahme
Gelegentlich: erhöhte Amylasewerte, anormales EKG, anormale Herz- und Pulsfrequenz, Gewichtsverlust, erhöhte Laktatdehydrogenasekonzentration im Blut
Sehr selten: anormales Echokardiogramm, QT-Verlängerung im Elektrokardiogramm
Verletzung, Vergiftung und durch Eingriffe bedingte Komplikationen
Häufig: Primäre Funktionsstörung des Transplantats
Anwendungsfehler, einschließlich unachtsamer, unbeabsichtigter oder unbeaufsichtigter Umstellung zwischen Tacrolimus-Formulierungen mit unmittelbarer oder retardierter Freisetzung sind beobachtet worden. In diesem Zusammenhang wurden Fälle von Transplantatabstoßung berichtet (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar).
Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen
Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-RisikoVerhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung über das nationale Meldesystem anzuzeigen.
Bundesamt für Sicherheit im Gesundheitswesen
Traisengasse 5
1200 WIEN
ÖSTERREICH
Fax: + 43 (0) 50 555 36207
Website:
4.9 Überdosierung
Bisher liegen nur wenige Erfahrungen mit Überdosierungen vor. Es wurde über mehrere Fälle berichtet, in denen das Präparat versehentlich in zu hohen Dosen eingenommen wurde. Dabei wurden unter anderem folgende Symptome beobachtet: Tremor, Kopfschmerzen, Übelkeit und Erbrechen, Infektionen, Urtikaria, Lethargie, Anstieg des Blutharnstickstoffs, erhöhte Serumkreatinin- und Alaninaminotransferase-Spiegel.
Ein spezifisches Antidot zu Tacrolimus ist nicht verfügbar. Im Falle einer Überdosierung sind allgemein unterstützende Maßnahmen und eine symptomatische Behandlung angezeigt.
Aufgrund seines hohen Molekulargewichts, seiner geringen Wasserlöslichkeit und der hohen Bindung an Erythrozyten und Plasmaproteine kann angenommen werden, dass Tacrolimus nicht dialysierbar ist. Hingegen liegen vereinzelte Erfahrungen über Patienten mit sehr hohen Tacrolimus-Konzentrationen im Plasma vor, bei denen der Einsatz von Hämofiltration bzw. Hämodiafiltration toxische Tacrolimus-Spiegel senken konnte. Im Falle einer oralen Intoxikation können eine Magenspülung und/oder die Einnahme von absorbierenden Mitteln (z.B. Aktivkohle) von Nutzen sein, wenn sie kurz nach der Überdosierung zum Einsatz kommen.
5. PHARMAKOLOGISCHE EIGENSCHAFTEN
5.1 Pharmakodynamische Eigenschaften
Pharmakotherapeutische Gruppe: Calcineurin-Inhibitoren, ATC-Code: L04AD02
Wirkmechanismus und pharmakodynamische Wirkungen
Auf molekularer Ebene dürften die Wirkungen von Tacrolimus durch seine Bindung an ein zytosolisches Protein (FKBP12) vermittelt werden, das für die Anreicherung der Substanz im Zellinnern verantwortlich ist. Der Komplex aus FKBP12 und Tacrolimus geht mit Calcineurin eine spezifische und kompetitive Bindung ein und inhibiert Calcineurin. Dies führt zu einer calciumabhängigen Hemmung von Signaltranstransduktionswegen in der T-Zelle und verhindert damit die Transkription einer bestimmten Reihe von Lymphokin-Genen.
Tacrolimus ist ein hochwirksames Immunsuppressivum, dessen Aktivität sowohl in vitro als auch in vivo nachgewiesen werden konnte.
Tacrolimus hemmt speziell die Bildung zytotoxischer Lymphozyten, die für die Transplantatabstoßung in erster Linie verantwortlich sind. Tacrolimus unterdrückt die Aktivierung der T-Zellen und die von den T-Helferzellen abhängige Proliferation der B-Zellen sowie die Bildung von Lymphokinen (wie Interleukin-2, Interleukin-3 und y-Interferon) sowie die Expression des Interleukin-2-Rezeptors.
Veröffentlichte Ergebnisse der Basisimmunsuppression nach anderen Organtransplantationen
Tacrolimus hat sich zu einem anerkannten Basisimmunsuppressivum nach Pankreas-, Lungen- und Darmtransplantationen entwickelt. In veröffentlichten, prospektiven Studien wurde Tacrolimus bei ca. 175 lungentransplantierten Patienten, bei 475 Patienten, die sich einer Pankreastransplantation unterzogen hatten und bei 630 Patienten nach einer Darmtransplantation als Basisimmunsuppressivum eingesetzt. Insgesamt entsprach das Sicherheitsprofil von Tacrolimus in diesen veröffentlichten Studien den Beobachtungen in den großen Studien, in denen die Substanz bei Leber-, Nieren- und Herztransplantatempfängern zur Basisimmunsuppression verwendet wurde. Im Folgenden werden die Ergebnisse hinsichtlich der Wirksamkeit aus den größten Studien der jeweiligen Indikation zusammengefasst.
Lungentransplantation
In einer Zwischenanalyse über eine kürzlich durchgeführte, multizentrische Studie wird über 110 Patienten berichtet, die im Rahmen einer 1:1-Randomisierung entweder Tacrolimus oder Ciclosporin erhielten. Tacrolimus wurde zu Behandlungsbeginn in einer Dosierung von 0,01 –0,03 mg/kg/Tag als Dauerinfusion verabreicht. Orales Tacrolimus wurde in Dosen von 0,05 –0,3 mg/kg/Tag gegeben. Im ersten Jahr nach der Transplantation waren akute Abstoßungsreaktionen bei den mit Tacrolimus behandelten Patienten weniger häufig zu beobachten als unter Ciclosporin (11,5% vs. 22,6%). Auch eine chronische Transplantatabstoßung (Bronchiolitis obliterans-Syndrom) trat im ersten Jahr nach der Transplantation unter Tacrolimus nicht so häufig auf (2,86% vs. 8,57%). Die Überlebensrate nach einem Jahr betrug 80,8% in der Tacrolimus-Gruppe und 83% bei den mit Ciclosporin behandelten Patienten (Treede et al., 3rd ICI San Diego, USA, 2004; Abstract 22).
In einer anderen randomisierten Studie wurden 66 Patienten mit Tacrolimus und 67 mit Ciclosporin behandelt. Tacrolimus wurde zu Behandlungsbeginn in einer Dosierung von 0,025 mg/kg/Tag als Dauerinfusion verabreicht. Orales Tacrolimus wurde in Dosen von 0,15 mg/kg/Tag gegeben. Danach wurde die Dosierung zum Erreichen der angestrebten Talspiegel von 10 – 20 ng/ml entsprechend angepasst. Die Überlebensrate betrug nach 1 Jahr unter Tacrolimus 83% und in der Ciclosporin-Gruppe 71% und nach 2 Jahren 76% bzw. 66%. Die Anzahl akuter Abstoßungsreaktionen pro 100 Patiententage war in der Tacrolimus-Gruppe (0,85 Ereignisse) geringer als unter Ciclosporin (1,09 Ereignisse). Bei den mit Tacrolimus behandelten Patienten kam es in 21,7% der Fälle zur Entstehung einer Bronchiolitis obliterans im Vergleich zu 38,0% unter Ciclosporin (p = 0,025). Die Anzahl von Fällen, in denen von Ciclosporin auf Tacrolimus umgestellt werden musste (n = 13), war signifikant größer (p = 0,02) als die Zahl der Patienten, die von Tacrolimus auf Ciclosporin umgestellt wurden (n = 2) (Keenan et al., Ann Thoracic Surg 1995; 60:580).
In einer weiteren, in zwei Zentren durchgeführten randomisierten Studie erhielten 26 Patienten Tacrolimus und 24 Ciclosporin. Tacrolimus wurde zu Behandlungsbeginn in einer Dosierung von 0,05 mg/kg/Tag als Dauerinfusion verabreicht. Orales Tacrolimus wurde in Dosen von 0,1 – 0,3 mg/kg/Tag gegeben. Danach wurde die Dosierung zum Erreichen der angestrebten Talspiegel von 12 – 15 ng/ml entsprechend angepasst. Die Überlebensrate betrug nach 1 Jahr unter Tacrolimus 73,1% und in der Ciclosporin-Gruppe 79,2%. Die Anzahl der Fälle, in denen es zu keiner akuten Transplantatabstoßung kam, war nach 6 Monaten (57,7% vs. 45,8%) und nach 1 Jahr (50% vs. 33,3%) in der Tacrolimus-Gruppe höher (Treede et al., J Heart Lung Transplant 2001; 20:511).
In allen drei Studien waren vergleichbare Überlebensraten zu verzeichnen. Die Häufigkeit akuter Abstoßungsreaktionen war in allen drei Studien unter Tacrolimus zahlenmäßig geringer als in der Ciclosporin-Gruppe. In einer Studie war die Häufigkeit der Entstehung eines Bronchiolitis obliterans-Syndroms bei den mit Tacrolimus behandelten Patienten signifikant geringer.
Pankreastransplantation
Eine multizentrische Studie wurde an 205 Patienten durchgeführt, die sich gleichzeitig einer Pankreas- und Nierentransplantation unterzogen. Nach einem randomisierten Verfahren erhielten 103 Patienten Tacrolimus und 102 Ciclosporin. Die orale Initialdosis von Tacrolimus betrug gemäß Protokoll 0,2 mg/kg/Tag und wurde zum Erreichen der angestrebten Talspiegel von 8 – 15 ng/ml am 5. Tag nach der Transplantation und von 5 – 10 ng/ml nach 6 Monaten, entsprechend angepasst. Unter Tacrolimus war nach 1 Jahr eine signifikant höhere Pankreasüberlebensrate zu verzeichnen als unter Ciclosporin (91,3% vs. 74,5%, p < 0,0005). Die Überlebensrate des Nierentransplantats war in beiden Gruppen etwa gleich. Insgesamt wurden 34 Patienten von Ciclosporin auf Tacrolimus umgestellt, während nur 6 Tacrolimus-Patienten eine andere Therapie benötigten (Bechstein et al., Transplantation 2004; 77:1221).
Darmtransplantation
Die veröffentlichten klinischen Ergebnisse einer monozentrischen Studie über Tacrolimus als Basisimmunsuppressivum nach Darmtransplantationen zeigen bei 155 Patienten (65 Darmtransplantationen, 75 Transplantationen von Leber und Darm und 25 multiviszerale Transplantationen) unter Tacrolimus und Prednison folgende Überlebensraten: 75% nach 1 Jahr, 54% nach 5 Jahren und 42% nach 10 Jahren. In den ersten Jahren wurde orales Tacrolimus zu Behandlungsbeginn in einer Initialdosis von 0,3 mg/kg/Tag gegeben. Mit zunehmender Erfahrung wurden im Verlauf von 11 Jahren immer bessere Ergebnisse erzielt. Die bei dieser Indikation in diesem Zeitraum erzielten Verbesserungen werden einer Reihe neuer Verfahren zugeschrieben, wie z. B. Methoden zur Früherkennung von EBV- und CMV-Infektionen, Knochenmarkvergrößerung, zusätzliche Gabe des Interleukin-2-Antagonisten Daclizumab, niedrigere Anfangsdosen von Tacrolimus, die zu Talspiegeln zwischen 10 –15 ng/ml führen und neuerdings Transplantatbestrahlung (Abu-Elmagd et al., Ann Surg 2001; 234:404).
5.2 Pharmakokinetische Eigenschaften
Resorption
Beim Menschen konnte gezeigt werden, dass Tacrolimus aus dem gesamten Magen-DarmTrakt resorbiert wird. Nach oraler Gabe von Tacrolimus Kapseln werden innerhalb von ca. 1 –3 Stunden maximale Blutspiegel (Cmax) erreicht. Bei manchen Patienten wird Tacrolimus anscheinend über einen längeren Zeitraum kontinuierlich resorbiert, so dass ein relativ flaches Resorptionsprofil entsteht. Die durchschnittliche Bioverfügbarkeit von oral verabreichtem Tacrolimus liegt im Bereich von 20 – 25%.
Nach oraler Verabreichung (0,30 mg/kg/Tag) bei Lebertransplantatempfängern wurden bei den meisten Patienten innerhalb von 3 Tagen Steady-state-Konzentrationen von Tacrolimus erreicht.
An gesunden Probanden konnte nachgewiesen werden, dass Tacrolimus 0,5 mg, Tacrolimus 1 mg und Tacrolimus 5 mg Hartkapseln bioäquivalent sind, wenn äquivalente Dosen verabreicht werden. Geschwindigkeit und Umfang der Resorption von Tacrolimus erreichen im Nüchternzustand die höchsten Werte. In Anwesenheit von Nahrung werden diese beiden Parameter verringert.
Dieser Effekt kommt im Anschluss an eine Mahlzeit mit hohem Fettgehalt am stärksten zur Geltung. Nach einer Mahlzeit mit hohem Kohlenhydratgehalt ist er hingegen weniger stark ausgeprägt. Bei stabilen Lebertransplantatempfängern verringerte sich die Bioverfügbarkeit von oral verabreichtem Tacrolimus im Anschluss an eine Mahlzeit mit mittelgradigem Fettgehalt (34% der Kalorien). Dabei kam es im Vollblut zu einer Herabsetzung von AUC (27%) und Cmax (50%) sowie zu einer Erhöhung von tmax (173%).
Bei stabilen Nierentransplantatempfängern, die Tacrolimus unmittelbar nach einem normalen mitteleuropäischen Frühstück erhielten, trat die Wirkung auf die orale Bioverfügbarkeit weniger stark in Erscheinung. Demgegenüber waren im Vollblut eine Herabsetzung der AUC (2 – 12%) und Cmax (15 – 38%) sowie eine Erhöhung von tmax (38 – 80%) zu verzeichnen.
Der Gallefluss hat keinen Einfluss auf die Resorption von Tacrolimus.
Im Steady state ist eine stark ausgeprägte Korrelation zwischen AUC und den Talspiegeln im Vollblut zu beobachten. Aus diesem Grund liefert die Überwachung der Talspiegel im Vollblut gute Schätzwerte für die systemische Exposition.
Verteilung und Elimination
Beim Menschen kann die Disposition von Tacrolimus nach einer intravenösen Infusion durch ein 2-Phasenmodell beschrieben werden.
Im systemischen Kreislauf wird Tacrolimus in hohem Maße an die Erythrozyten gebunden, so dass das Vollblut- zu Plasma-Konzentrationsverhältnis ca. 20:1 beträgt. Im Plasma wird Tacrolimus größtenteils (> 98,8%) an Plasmaproteine gebunden, hauptsächlich an Serumalbumin und a-1-saures Glykoprotein.
Tacrolimus wird im Organismus weitgehend verteilt. Im Steady state beträgt das auf die Plasmaspiegel bezogene Verteilungsvolumen bei gesunden Probanden ca. 1.300 l. Das auf der Grundlage von Vollblutkonzentrationen berechnete Verteilungsvolumen beträgt im Durchschnitt 47,6 l.
Tacrolimus ist eine Substanz mit einer niedrigen Clearance. Die durchschnittliche Gesamtkörper-Clearance, die über Vollblutkonzentrationen ermittelt wurde, beträgt bei gesunden Probanden 2,25 l/h. Bei erwachsenen Leber-, Nieren- und Herztransplantationspatienten wurden Clearance-Werte von 4,1, 6,7 bzw. 3,9 l/h ermittelt. Bei Lebertransplantationspatienten im Kindesalter ist die Gesamtkörper-Clearance etwa doppelt so hoch als bei erwachsenen Lebertransplantatempfängern.
Faktoren wie ein niedriger Hämatokritwert und geringe Proteinkonzentrationen, die zu einer Zunahme der ungebundenen Fraktion von Tacrolimus führen, oder eine durch Behandlung mit Kortikosteroiden herbeigeführte Verstärkung des Metabolismus sollen für die nach der Transplantation beobachteten höheren Clearance-Raten verantwortlich sein.
Tacrolimus verfügt über eine lange und variable Halbwertszeit. Bei gesunden Probanden beträgt die durchschnittliche Halbwertzeit im Vollblut ca. 43 Stunden. Bei erwachsenen Lebertransplantationspatienten und bei Lebertransplantatempfängern im Kindesalter lag sie im Mittel bei 11,7 bzw. 12,4 Stunden, im Vergleich zu 15,6 Stunden bei erwachsenen Nierentransplantationspatienten. Die kürzere Halbwertzeit bei Transplantatempfängern ist zum Teil auf eine höhere Clearance-Rate zurückzuführen.
Metabolisierung und Biotransformation
Tacrolimus wird weitgehend in der Leber metabolisiert, hauptsächlich durch das Cytochrom P450–3A4. Ferner unterliegt die Substanz in der Darmwand einer erheblichen Metabolisierung. Es konnten mehrere Metabolite nachgewiesen werden, von denen in vitro nur einer eine mit dem Effekt von Tacrolimus vergleichbare, immunsuppressive Aktivität aufweist. Die anderen Metabolite verursachen nur eine schwache oder überhaupt keine Immunsuppression. Im systemischen Kreislauf liegt nur einer der inaktiven Metabolite in geringen Konzentrationen vor. Demnach leisten die Metabolite keinen Beitrag zur pharmakologischen Wirkung von Tacrolimus.
Ausscheidung
Sowohl nach intravenöser als auch nach oraler Verabreichung von 14C-markiertem Tacrolimus wurde der größte Teil der Radioaktivität im Kot ausgeschieden. Ca. 2% der Radioaktivität wurden im Urin eliminiert. Der Anteil von unverändertem Tacrolimus im Urin und im Kot lag unter 1%. Dies lässt darauf schließen, dass Tacrolimus vor der Ausscheidung fast vollständig metabolisiert wird, wobei die Ausscheidung hauptsächlich über die Galle erfolgt.
5.3 Präklinische Daten zur Sicherheit
Bei der Ratte und beim Pavian konnte in Toxizitätsstudien nachgewiesen werden, dass Nieren und Pankreas die wichtigsten toxikologischen Zielorgane von Tacrolimus sind. Bei der Ratte verursachte Tacrolimus toxische Wirkungen auf das Nervensystem und die Augen. Beim Kaninchen kam es nach intravenöser Verabreichung der Substanz zu reversiblen kardiotoxischen Erscheinungen.
Wenn Tacrolimus intravenös als schnelle Infusion / Bolus Injektion mit einer Dosis von 0,1 bis 1,0 mg/kg verabreicht wird, wurden QTc-Verlängerungen in einigen Tierarten beobachtet. Spitzen-Blutkonzentrationen, die mit diesen Dosen erreicht wurden, lagen über 150 ng/ml; dies ist mehr als 6 mal höher als die mittleren Spitzenkonzentrationen, die mit Tacrolimus in der klinischen Transplantation beobachtet wurden.
Bei Ratte und Kaninchen war nur nach Gabe von Dosen, die beim Muttertier eine signifikante Toxizität aufweisen, eine embryofötale Toxizität zu beobachten. Bei der Ratte wurde die Fortpflanzungsfunktion der weiblichen Tiere einschließlich der Geburt nach Gabe toxischer Dosen beeinträchtigt. Geburtsgewicht, Lebensfähigkeit und Wachstum der Jungen war nach Gabe toxischer Dosen verringert.
Bei Ratten beeinträchtigte Tacrolimus die Fertilität männlicher Tiere in Form einer verringerten Anzahl und Motilität des Spermas.
6. PHARMAZEUTISCHE ANGABEN
6.1 Liste der sonstigen Bestandteile
Kapselinhalt
Hypromellose (E 464)
Lactose-Monohydrat
Croscarmellose-Natrium (E 468)
Magnesiumstearat (E 572)
Hartgelatinekapsel
Adport 0,5 mg – Hartkapseln
Gelatine
Titandioxid (E 171)
Natriumdodecylsulfat
Sorbitanlaurat
Gelbes Eisenoxid (E 172)
Adport 1 mg – Hartkapseln
Gelatine
Titandioxid (E 171)
Natriumdodecylsulfat
Sorbitanlaurat
Gelbes Eisenoxid (E 172)
Rotes Eisenoxid (E 172)
Schwarzes Eisenoxid (E 172)
Adport 2 mg – Hartkapseln
Gelatine
Titandioxid (E 171)
Gelbes Eisenoxid (E 172)
Rotes Eisenoxid (E 172)
FD&C Blue 1 (E 133)
Schellack (E 904)
Propylenglykol (E 1520)
Kaliumhydroxid (E 525)
Schwarzes Eisenoxid (E 172)
Adport 5 mg – Hartkapseln
Gelatine
Titandioxid (E 171)
Natriumdodecylsulfat
Sorbitanlaurat
Rotes Eisenoxid (E 172)
6.2 Inkompatibilitäten
Tacrolimus ist nicht kompatibel mit PVC. Röhrchen, Spritzen und andere Gerätschaften, die zur Zubereitung oder Gabe einer Suspension des Inhalts von Tacrolimus Kapseln verwendet werden, sollten kein PVC enthalten.
6.3 Dauer der Haltbarkeit
2 Jahre
Nach dem Öffnen des Beutels: 12 Monate. Nicht über 25°C lagern.
6.4 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Aufbewahrung
Nicht über 30°C lagern.
In der Originalverpackung aufbewahren, um den Inhalt vor Feuchtigkeit zu schützen.
6.5 Art und Inhalt des Behältnisses
PVC/PE/PVdC/Aluminium-Blisterpackungen mit Trocknungsmittel in einem Aluminiumbeutel.
Packungen mit 7, 10, 14, 20, 28, 30, 50, 60, 90 oder 100 Hartkapseln.
Es werden möglicherweise nicht alle Packungsgrößen in den Verkehr gebracht.
6.6 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Beseitigung und sonstige Hinweise zur Handhabung
Nicht verwendetes Arzneimittel oder Abfallmaterial ist entsprechend den nationalen Anforderungen zu entsorgen.
7. INHABER DER ZULASSUNG
Sandoz GmbH, 6250 Kundl, Österreich
8. ZULASSUNGSNUMMERN
Adport 0,5 mg – Hartkapseln: 1–28954
Adport 1 mg – Hartkapseln: 1–28955
Adport 2 mg – Hartkapseln: 135723
Adport 5 mg – Hartkapseln: 1–28956
9. DATUM DER ERTEILUNG DER ZULASSUNG/VERLÄNGERUNG DER ZULASSUNG
Datum der Erteilung der Zulassung 0,5 mg / 1 mg / 5 mg: 28.01.2010
Datum der Erteilung der Zulassung 2 mg: 12.09.2014
Datum der letzten Verlängerung der Zulassung 0,5 mg / 1 mg / 5 mg: 31.05.2014
Datum der letzten Verlängerung der Zulassung 2 mg: 05.06.2019
10. STAND DER INFORMATION
März 2022
Mehr Informationen über das Medikament Adport 2 mg - Hartkapseln
Arzneimittelkategorie: standardarzneimittel
Suchtgift: Nein
Psychotrop: Nein
Zulassungsnummer: 135723
Rezeptpflichtstatus: Arzneimittel zur einmaligen Abgabe auf aerztliche Verschreibung
Abgabestatus: Abgabe durch eine (öffentliche) Apotheke
Inhaber/-in:
Sandoz GmbH, Biochemiestrasse 10, 6250 Kundl, Österreich