Activelle 1 mg/0,5 mg Filmtabletten - Zusammengefasste Informationen

1. BEZEICHNUNG DES ARZNEIMITTELS

Activelle®1 mg/0,5 mg Filmtabletten

2. QUALITATIVE UND QUANTITATIVE ZUSAMMENSETZUNG

Jede Filmtablette enthält:

Estradiol 1 mg als Estradiol-Hemihydrat und Norethisteronacetat 0,5 mg.

Sonstiger Bestandteil mit bekannter Wirkung: Lactose-Monohydrat.

Vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile siehe Abschnitt.

3. DARREICHUNGSFORM

Filmtabletten.

Weiße, runde, bikonvexe Filmtabletten mit einem Durchmesser von 6 mm. Die Filmtabletten tragen auf der einen Seite die Prägung NOVO 288 und auf der anderen den Apis-Stier.

4. KLINISCHE ANGABEN

4.1. Anwendungsgebiete

Hormonsubstitu­tionstherapie (HRT) bei Östrogenmangel­symptomen bei postmenopausalen Frauen, deren letzte Monatsblutung länger als 1 Jahr zurückliegt.

Prävention einer Osteoporose bei postmenopausalen Frauen, die ein hohes Risiko zukünftiger Frakturen haben und die eine Unverträglichkeit oder Kontraindikation gegenüber anderen, zur Osteoporosepräven­tion zugelassenen Arzneimitteln aufweisen.

Es liegen nur begrenzte Erfahrungen bei der Behandlung von Frauen über 65 Jahre vor.

4.2. Dosierung und Art der Anwendung

Activelle ist ein kombiniertes Präparat zur kontinuierlichen Hormonsubstitu­tionstherapie für Frauen mit intaktem Uterus. Es sollte täglich eine Tablette, möglichst zur gleichen Tageszeit, ohne Unterbrechung eingenommen werden.

Für den Beginn und die Fortsetzung der Behandlung postmenopausaler Symptome ist die niedrigste wirksame Dosis für die kürzest mögliche Dauer anzuwenden (siehe auch Abschnitt ).

Ein Wechsel zu einem höher dosierten Kombinationspräpa­rat kann angezeigt sein, wenn nach dreimonatiger Behandlung keine ausreichende Besserung der Symptome erzielt werden kann.

Die Behandlung von Frauen mit Amenorrhoe ohne bisherige Hormonsubstitution oder von Frauen, die von einem anderen kombinierten Präparat zur kontinuierlichen Hormonsubstitution zu Activelle wechseln, kann an jedem beliebigen Tag begonnen werden. Bei Frauen, die zuvor mit einem sequentiellen Hormonsubstitu­tionspräparat behandelt wurden, sollte die Behandlung sofort nach Beendigung der Abbruchblutung begonnen werden.

Wurde von der Patientin die Einnahme einer Tablette vergessen, sollte die Tablette sobald wie möglich innerhalb der nächsten 12 Stunden eingenommen werden. Sind mehr als 12 Stunden vergangen, sollte die Tablette entsorgt werden. Das Vergessen einer Tablette kann die Wahrscheinlichkeit von Durchbruch- oder Schmierblutungen erhöhen.

4.3. Gegenanzeigen

– Bestehender oder früherer Brustkrebs bzw. ein entsprechender Verdacht

– Bestehende, frühere oder vermutete östrogenabhängige maligne Tumoren (z. B. Endometriumkar­zinom) – Diagnostisch nicht abgeklärte Genitalblutung

– Unbehandelte Endometriumhy­perplasie

– Vorangegangene oder bestehende venöse Thromboembolie (tiefe Venenthrombose, Lungenembolie) – Bekannte thrombophile Erkrankungen (z. B. Protein C-, Protein S- oder Antithrombin-Mangel (siehe Abschnitt ))

– Bestehende oder frühere arterielle thromboembolische Erkrankung (z. B. Angina pectoris, Myokardinfarkt)

– Akute Lebererkrankung oder Lebererkrankung in der Anamnese, solange sich die Leberfunktionswerte noch nicht normalisiert haben

– Bekannte Überempfindlichkeit gegen die Wirkstoffe oder einen der in Abschnittgenannten sonstigen Bestandteile

– Porphyrie.

4.4. Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung

Zur Behandlung postmenopausaler Symptome sollte eine HRT nur bei Symptomen begonnen werden, welche die Lebensqualität beeinträchtigen. Nutzen und Risiken sollten in jedem Fall mindestens jährlich sorgfältig gegeneinander abgewogen werden. Eine HRT sollte nur so lange fortgeführt werden, wie der Nutzen die Risiken überwiegt.

Die Erkenntnisse zu den Risiken, die mit einer HRT zur Behandlung einer frühzeitigen Menopause verbunden sind, sind begrenzt. Aufgrund des niedrigen absoluten Risikos jüngerer Frauen könnte das NutzenRisiko-Verhältnis für diese Frauen jedoch günstiger sein als jenes für ältere Frauen.

Medizinische Untersuchung/Kon­trolluntersuchun­gen

Vor Beginn bzw. Wiederaufnahme einer HRT ist eine vollständige Eigen- und Familienanamnese zu erheben. Die körperliche Untersuchung (einschließlich Unterleib und Brust) sollte sich an diesen Anamnesen sowie den Kontraindikationen und Warnhinweisen zur Anwendung orientieren. Während der Behandlung werden regelmäßige Kontrollunter­suchungen empfohlen, die sich in Häufigkeit und Art nach der einzelnen Frau richten. Die Frauen sollen darüber aufgeklärt werden, welche Veränderungen der Brüste sie dem Arzt oder dem medizinischem Fachpersonal mitteilen müssen (siehe „Brustkrebs“ weiter unten). Die Untersuchungen, einschließlich geeigneter bildgebender Verfahren wie z. B. Mammographie, sind entsprechend der gegenwärtig üblichen Vorsorgepraxis durchzuführen und den klinischen Notwendigkeiten der einzelnen Frau anzupassen.

Situationen, die eine Überwachung erfordern

Wenn eine der nachfolgenden Erkrankungen vorliegt, früher aufgetreten ist und/oder sich während einer Schwangerschaft oder vorhergehenden Hormontherapie verschlechtert hat, soll die Patientin sorgfältig überwacht werden. Es sollte berücksichtigt werden, dass insbesondere diese Krankheiten während der Behandlung mit Activelle wieder auftreten oder sich verschlechtern können:

– Leiomyom (Gebärmuttermyom) oder Endometriose

– Risikofaktoren für Thromboembolien (siehe unten)

– Risikofaktoren für östrogenabhängige Tumore, z. B. Brustkrebs bei Verwandten ersten Grades

– Hypertonie

– Lebererkrankungen (z. B. Leberadenome)

– Diabetes mellitus mit oder ohne Gefäßbeteiligung

– Cholelithiasis

– Migräne oder (starke) Kopfschmerzen

– Systemischer Lupus erythematodes

– Endometriumhy­perplasie in der Anamnese (siehe unten)

– Epilepsie

– Asthma

Otosklerose

Gründe für einen sofortigen Therapieabbruch

Die Therapie ist bei Vorliegen einer Kontraindikation sowie in den folgenden Situationen abzubrechen:

– Ikterus oder Verschlechterung der Leberfunktion

– Signifikante Erhöhung des Blutdrucks

– Erstmaliges Auftreten migräneartiger Kopfschmerzen

– Schwangerschaft

Endometriumhy­perplasie und -krebs

Bei Frauen mit intaktem Uterus ist das Risiko für Endometriumhy­perplasie und -karzinom bei längerfristiger Östrogen-Monotherapie erhöht. Der berichtete Anstieg des Risikos für die Entstehung eines Endometriumkar­zinoms bei Anwenderinnen einer Östrogen-Monotherapie schwankt zwischen einer 2-fachen bis zu einer 12-fachen Zunahme, verglichen mit Frauen ohne HRT, abhängig von der Dauer der Anwendung und der Höhe der Östrogendosis (siehe Abschnitt ). Nach Beendigung der Behandlung kann das Risiko für mehr als 10 Jahre lang erhöht bleiben.

Die zusätzliche zyklische Gabe eines Gestagens für die Dauer von mindestens 12 Tagen pro Monat bzw. pro 28-Tage-Zyklus oder die kontinuierlich kombinierte Östrogen-Gestagen-Behandlung von Frauen mit intaktem Uterus kompensiert das zusätzliche Risiko, das von der Östrogen-Monotherapie ausgeht.

In den ersten Behandlungsmonaten können Durchbruch- oder Schmierblutungen auftreten. Wenn Durchbruch- oder Schmierblutungen nach dem ersten Behandlungsmonat bestehen bleiben oder im Laufe der Behandlung auftreten oder nach Abbruch der Behandlung bestehen bleiben, sollte der Ursache nachgegangen werden. Dies kann auch eine Endometriumbiopsie beinhalten, um maligne Erkrankungen des Endometriums auszuschließen.

Brustkrebs

Es gibt Belege für ein erhöhtes Brustkrebsrisiko bei Frauen, die eine kombinierte HRT mit Östrogen und Gestagen oder eine HRT nur mit Östrogen erhalten; dieses Risiko ist von der Dauer der HRT abhängig.

Im Rahmen der randomisierten placebokontro­llierten Studie Women’s Health Initiative Study (WHI) und einer Metaanalyse von prospektiven epidemiologischen Studien wurde gleichermaßen ein erhöhtes Brustkrebsrisiko bei Frauen festgestellt, die eine Kombination aus Östrogen und Gestagen als HRT einnehmen; dieses Risiko tritt nach ca. 3 (1–4) Jahren in Erscheinung (siehe Abschnitt ).

Die Ergebnisse einer großen Metaanalyse haben gezeigt, dass nach Behandlungsende das erhöhte Risiko im Laufe der Zeit abnimmt und die Zeit bis zur Rückkehr auf das altersentsprechende Grundrisiko von der Dauer der vorherigen Anwendung der HRT abhängig ist. Wenn die HRT mehr als 5 Jahre lang angewendet wurde, kann das Risiko über einen Zeitraum von 10 Jahren oder länger andauern.

Eine HRT, besonders eine Östrogen-Gestagen-kombinierte Behandlung erhöht die Dichte mammographischer Aufnahmen, was die radiologische Brustkrebsdiag­nostik beeinträchtigen kan­n.

Ovarialkarzinom

Das Ovarialkarzinom ist viel seltener als Brustkrebs.

Epidemiologische Erkenntnisse einer großen Meta-Analyse lassen auf ein leicht erhöhtes Risiko bei Frauen schließen, die im Rahmen einer HRT Östrogen-Monoarzneimittel oder kombinierte ÖstrogenGestagen-Arzneimittel anwenden, welches sich innerhalb von 5 Anwendungsjahren zeigt und nach Beendigung der Behandlung im Laufe der Zeit abnimmt.

Einige weitere Studien, einschließlich der WHI-Studie, deuten darauf hin, dass das entsprechende Risiko unter der Anwendung einer kombinierten HRT vergleichbar oder geringfügig geringer ist (siehe Abschnitt ).

Venöse Thromboembolie

Eine HRT ist mit einem 1,3– bis 3-fach erhöhten Risiko für venöse Thromboembolien (VTE) verbunden, d.h. für tiefe Venenthrombosen oder Lungenembolien. Im ersten Jahr einer HRT ist das Auftreten einer VTE wahrscheinlicher als später (siehe Abschnitt ).

Patientinnen mit bekannter Thrombophilie haben ein erhöhtes VTE-Risiko. Eine HRT kann dieses Risiko erhöhen und ist daher bei diesen Patientinnen kontraindiziert (siehe Abschnitt ).

Zu den allgemein anerkannten VTE-Risikofaktoren gehören die Anwendung von Östrogenen, ein erhöhtes Alter, größere Operationen, längere Immobilisierung, Adipositas (BMI > 30 kg/m2), Schwangerschaf­t/Wochenbett, systemischer Lupus erythematodes (SLE) und Krebs. Es besteht kein Konsens über die mögliche Rolle von Varizen bei VTE.

Wie bei allen postoperativen Patienten müssen vorbeugende Maßnahmen zur Verhinderung einer VTE nach einem chirurgischen Eingriff in Betracht gezogen werden. Bei längerer Immobilisierung nach einer geplanten Operation wird empfohlen, die HRT 4 bis 6 Wochen vor dem Eingriff auszusetzen. Die Behandlung sollte erst dann wieder aufgenommen werden, wenn die Frau wieder vollständig mobilisiert ist.

Bei Frauen ohne VTE in der Anamnese, die aber Verwandte ersten Grades haben, die bereits in jungen Jahren an Thrombose erkrankten, kann ein Thrombophilie-Screening in Erwägung gezogen werden, nachdem die Patientin eingehend hinsichtlich der begrenzten Aussagekraft dieses Verfahrens beraten wurde (es wird nur ein Teil der thrombophilen Defekte durch dieses Verfahren identifiziert).

Wird ein thrombophiler Defekt festgestellt und sind außerdem Thrombosen bei Verwandten bekannt oder ist der festgestellte Defekt schwerwiegend (z. B. Antithrombin-, Protein S- oder Protein C-Mangel oder eine Kombination von Defekten), so ist eine HRT kontraindiziert.

Bei Frauen unter einer dauerhaften Behandlung mit Antikoagulantien sollte vor der Anwendung einer HRT das Nutzen-Risiko-Verhältnis sorgfältig abgewogen werden.

Sollte sich eine VTE nach Beginn der HRT entwickeln, muss das Arzneimittel abgesetzt werden. Die Patientinnen sollten darauf hingewiesen werden, dass sie sofort Kontakt mit einem Arzt aufnehmen müssen, wenn sie mögliche Symptome einer Thromboembolie bemerken (insbesondere schmerzhafte Schwellung eines Beins, plötzlicher Schmerz im Brustkorb, Atemnot).

Koronare Herzkrankheit (KHK)

Es gibt keine Hinweise aus randomisierten kontrollierten Studien, dass eine kombinierte HRT mit Östrogen und Gestagen oder eine Östrogen-Monotherapie Frauen vor einem Myokardinfarkt schützt, unabhängig davon, ob bei Ihnen eine koronare Herzkrankheit vorliegt oder nicht

Das relative Risiko einer koronaren Herzkrankheit ist unter einer kombinierten HRT mit Östrogen und Gestagen geringfügig erhöht. Da das absolute Grundrisiko für eine koronare Herzkrankheit in hohem Maß altersabhängig ist, ist die Zahl der zusätzlich auftretenden Fälle, die auf die HRT aus Östrogen und Gestagen zurückgehen, bei perimenopausalen gesunden Frauen sehr gering. Die Zahl steigt jedoch mit zunehmendem Alter.

Ischämischer Schlaganfall

Die Östrogen-Gestagen-Kombinationsthe­rapie und die Östrogen-Monotherapie sind mit einem bis zu 1,5fach erhöhten Schlaganfallrisiko verbunden. Das relative Risiko ist unabhängig vom Alter und der Zeitspanne, die seit der Menopause vergangen ist. Da allerdings das Grundrisiko, einen Schlaganfall zu erleiden, in hohem Maße altersabhängig ist, nimmt das Gesamtrisiko eines Schlaganfalls für Frauen unter einer HRT mit zunehmendem Alter zu (siehe Abschnitt ).

Sonstige Erkrankungen

Da Östrogene eine Flüssigkeitsre­tention verursachen können, sollen Patientinnen mit Herz- oder Nierenfunktion­sstörungen sorgfältig überwacht werden.

Frauen mit einer vorbestehenden Hypertriglyze­ridämie sollen während einer Östrogenersat­ztherapie oder einer HRT engmaschig überwacht werden, da in seltenen Fällen unter einer Östrogentherapie massiv erhöhte Plasmatriglyze­ridspiegel, die zu Pankreatitis führen, berichtet wurden.

Östrogene erhöhen das thyroxinbindende Globulin (TBG). Dies führt zu einer erhöhten Konzentration von im Blut zirkulierendem Gesamtschilddrüsen­hormon, was sich anhand des proteingebundenen Jods (PBI), der T4-Spiegel (mittels Säulen- oder Radioimmunoassay) bzw. der T3-Spiegel (mittels Radioimmunoassay) erkennen lässt. Die T3-Resina-Aufnahme ist herabgesetzt, was das erhöhte TBG widerspiegelt. Die Konzentrationen von freiem T4 und T3 bleiben unverändert. Im Serum können andere Trägerproteine erhöht sein, wie das kortikoidbindende Globulin (CBG) oder das sexualhormonbin­dende Globulin (SHBG). Dies führt zu einer erhöhten Konzentration von zirkulierenden Kortikosteroiden bzw. steroidalen Sexualhormonen. Die Konzentrationen von freien oder biologisch aktiven Hormonen bleiben unverändert. Andere Plasmaproteine können erhöht sein (Angiotensino­gen/Renin-Substrat, alpha-I-Antitrypsin und Caeruloplasmin).

Unter einer HRT verbessern sich die kognitiven Fähigkeiten nicht. Es gibt Hinweise auf ein möglicherweise erhöhtes Risiko für wahrscheinliche Demenz für Frauen, die bei Beginn einer kombinierten kontinuierlichen HRT oder einer Östrogen-Monotherapie älter als 65 Jahre waren.

Activelle enthält Lactose-Monohydrat. Patientinnen mit der seltenen hereditären Galactose-Intoleranz, Lapp-Lactase-Mangel oder Glucose-Galactose-Malabsorption sollten dieses Arzneimittel nicht einnehmen.

4.5. Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen

Der Metabolismus der Östrogene und Gestagene kann durch die gleichzeitige Anwendung von Substanzen verstärkt werden, die Arzneimittel-metabolisierende Enzyme, vor allem die Cytochrom P450-Enzyme, induzieren; wie Antikonvulsiva (z. B. Phenobarbital, Phenytoin, Carbamazepin) und Antiinfektiva (z. B. Rifampicin, Rifabutin, Nevirapin, Efavirenz).

Ritonavir, Telaprevir und Nelfinavir haben, wenn sie zeitgleich mit Steroidhormonen angewandt werden, enzyminduzierende Eigenschaften, obwohl sie eigentlich als starke Enzymhemmer bekannt sind. Pflanzliche Arzneimittel, die Johanniskraut (Hypericum perforatum ) enthalten, können den Metabolismus der Östrogene und Gestagene induzieren.

Klinisch kann ein erhöhter Östrogen- und Gestagenmetabo­lismus zu einer herabgesetzten Wirkung und zu Veränderungen des uterinen Blutungsmusters führen.

Arzneimittel, die die Aktivität von hepatischen mikrosomalen metabolisierenden Enzymen hemmen, wie z. B. Ketoconazol, können die Plasmaspiegel der Wirkstoffe von Activelle erhöhen.

Die gleichzeitige Verabreichung von Ciclosporin und Activelle kann aufgrund des verringerten CiclosporinMe­tabolismus in der Leber zu erhöhten Blutwerten für Ciclosporin, Kreatinin und Transaminasen führen.

4.6. Fertilität, Schwangerschaft und Stillzeit

Schwangerschaft:

Activelle ist während der Schwangerschaft nicht indiziert.

Wenn während der Behandlung mit Activelle eine Schwangerschaft eintritt, muss die Behandlung sofort abgebrochen werden.

Klinische Daten über eine begrenzte Anzahl exponierter Schwangerschaften weisen auf unerwünschte Wirkungen von Norethisteron auf den Fetus hin. Bei höheren als den für orale Kontrazeptiva und die Hormonsubstitu­tionstherapie üblichen Dosen wurde eine Maskulinisierung von weiblichen Feten berichtet.

Die Ergebnisse der meisten bislang durchgeführten epidemiologischen Studien in Bezug auf eine unbeabsichtigte fetale Exposition gegenüber Kombinationen von Östrogenen und Gestagenen liefern keinen Hinweis auf eine teratogene oder fetotoxische Wirkung.

Stillzeit

Activelle ist während der Stillzeit nicht indiziert.

Fertilität

Es liegen keine Daten vor.

4.7. Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen

Activelle hat keinen Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit oder die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen.

4.8. Nebenwirkungen

Klinische Erfahrungen:

Die am häufigsten erwähnten Nebenwirkungen innerhalb klinischer Studien mit Activelle sind Vaginalblutungen und Brustschmerzen/Em­pfindlichkeit bei etwa 10 % bis 20 % der Patientinnen. Vaginalblutungen treten normalerweise innerhalb der ersten Behandlungsmonate auf und Brustschmerzen klingen nach einigen Monaten der Behandlung ab. Alle in randomisierten klinischen Studien beobachteten unerwünschten Ereignisse, die im Vergleich zu Placebo bei Activelle häufiger auftraten und die hinsichtlich der Fallbeurteilung möglicherweise in Kausalzusammenhang mit der Behandlung stehen, sind im Folgenden beschrieben.

Erfahrung nach Markteinführung:

Zusätzlich zu den oben erwähnten Nebenwirkungen wurden die folgenden spontan gemeldet und stehen in der Fallbeurteilung möglicherweise in Kausalzusammenhang mit der Gabe von Activelle. Die Melderate dieser spontanen Nebenwirkungen ist sehr niedrig: (< 1/10.000, nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar)). Die Erfahrungen nach Markteinführung sind durch eine geringe Berichterstattung limitiert, insbesondere im Hinblick auf geringfügige und gut bekannte Nebenwirkungen. Die genannten Häufigkeiten sollten dahingehend interpretiert werden:

– Gutartige und bösartige Neubildungen (einschließlich Zysten und Polypen): Endometriumkarzinom

– Erkrankungen des Immunsystems: Generalisierte Überempfindlichke­itsreaktionen (z. B. anaphylaktische Reaktion/Schock)

– Psychiatrische Erkrankungen: Schlaflosigkeit, Angst, geschwächte Libido, gesteigerte Libido

– Erkrankungen des Nervensystems: Schwindel, Schlaganfall

– Augenerkrankungen: Sehstörungen

– Herzerkrankungen: Myokardinfarkt

– Gefäßerkrankungen: Hypertoniever­schlechterung

– Erkrankungen des Gastrointesti­naltrakts: Dyspepsie, Erbrechen

– Leber- und Gallenerkrankungen: Gallenblasener­krankung, Gallensteinleiden, Verschlechterung von Gallensteinleiden, wiederauftretende Gallensteinleiden

– Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellge­webes: Seborrhoe, Hautausschlag, Angioödem

– Erkrankungen der Geschlechtsorgane und der Brustdrüse: Endometriumhy­perplasie, vulvovaginaler Pruritus

– Untersuchungen: Gewichtsabnahme, erhöhter Blutdruck

Weitere unerwünschte Arzneimittelwir­kungen wurden im Zusammenhang mit einer Östrogen/Gestagen-Behandlung berichtet:

– Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellge­webes: Alopezie, Chloasma, Erythema multiforme, Erythema nodosum, vaskuläre Purpura.

– Wahrscheinliche Demenz ab einem Alter von 65 Jahren (siehe Abschnitt ).

Brustkrebsrisiko

Bei Frauen, die eine kombinierte Östrogen-Gestagen-Therapie über mehr als 5 Jahre lang durchgeführt hatten, war das Risiko für eine Brustkrebsdiagnose bis zu 2-fach erhöht.

Bei Anwenderinnen einer Östrogen-Monotherapie ist die Erhöhung des Risikos geringer als bei Anwenderinnen von Östrogen-Gestagen-Kombinationspräpa­raten.

Die Höhe des Risikos ist abhängig von der Anwendungsdauer (siehe Abschnitt ).

Es werden Abschätzungen des absoluten Risikos basierend auf den Ergebnissen der größten randomisierten, placebokontro­llierten Studie (WHI-Studie) und der bislang größten Metaanalyse von prospektiven epidemiologischen Studien dargestellt:

Bislang größte Metaanalyse von prospektiven epidemiologischen Studien

Geschätztes zusätzliches Brustkrebsrisiko nach 5-jähriger Anwendung bei Frauen mit einem BMI von

27 (kg/m2) _____________­________________________­________________________­________________________

Bezogen auf Baseline-Inzidenzraten in England im Jahr 2015 bei Frauen mit einem BMI von 27 (kg/m2)

Hinweis: Da sich die Hintergrundinzidenz von Brustkrebs von EU-Land zu EU-Land unterscheidet, ändert sich auch die Anzahl der zusätzlichen Brustkrebsfälle proportional.

Geschätztes zusätzliches Brustkrebsrisiko nach 10-jähriger Anwendung bei Frauen mit einem BMI von 27 (kg/m2)

Bezogen auf die Ausgangs-Inzidenzraten in England im Jahr 2015 bei Frauen mit einem BMI von 27 (kg/m2)

Hinweis: Da die Hintergrundinzidenz von Brustkrebs je nach EU-Land variiert, ändert sich auch die Anzahl der zusätzlichen Brustkrebsfälle proportional.

WHI-Studien in den USA – zusätzliches Brustkrebsrisiko nach 5-jähriger HRT

WHI-Studie bei Frauen ohne Uterus, die kein erhöhtes Brustkrebsrisiko zeigte.

** Bei Beschränkung der Auswertung auf Frauen, die vor der Studie keine HRT angewendet hatten, erschien das Risiko während der ersten 5 Behandlungsjahre nicht erhöht: Nach 5 Jahren war das Risiko höher als bei unbehandelten Frauen.

Endometriumkar­zinomrisiko

Ungefähr 5 von 1.000 Frauen mit Uterus, die keine HRT anwenden, entwickeln ein Endometriumkar­zinom.

Bei Frauen mit Uterus wird die Anwendung einer Östrogen-Monotherapie nicht empfohlen, da diese das Risiko eines Endometriumkar­zinoms erhöht (siehe Abschnitt ).

In Abhängigkeit von der Dauer der Östrogen-Monotherapie und der Östrogendosis lag das erhöhte Risiko eines Endometriumkar­zinoms in epidemiologischen Studien bei 5 bis 55 zusätzlich diagnostizierten Fällen pro 1.000 Frauen im Alter zwischen 50 und 65 Jahren.

Durch Zugabe eines Gestagens zu der Östrogen-Monotherapie für mindestens 12 Tage pro Zyklus kann dieses erhöhte Risiko vermieden werden. In der Million Women Study war nach 5-jähriger Anwendung einer kombinierten HRT (sequentiell oder kontinuierlich) das Risiko eines Endometriumkar­zinoms nicht erhöht (RR 1,0 (0,8–1,2)).

Ovarialkarzinom­risiko

Die Anwendung von Östrogen-Monoarzneimitteln oder kombinierten Östrogen-Gestagen-Arzneimitteln zur HRT ist mit einem geringfügig erhöhten Risiko verbunden, dass ein Ovarialkarzinom diagnostiziert wird (siehe Abschnitt ).

Aus einer Meta-Analyse von 52 epidemiolo­gischen Studien geht ein erhöhtes Ovarialkarzinom­risiko für Frauen hervor, die zurzeit HRT anwenden, im Vergleich zu Frauen, die HRT nie angewendet haben (RR 1,43, 95 % CI 1,31–1,56). Bei Frauen im Alter zwischen 50 und 54 Jahren, die eine HRT 5 Jahre lang anwenden, tritt ein zusätzlicher Fall pro 2000 Anwenderinnen auf. Bei Frauen im Alter zwischen 50 und 54 Jahren, die keine HRT anwenden, werden über einen 5-Jahres-Zeitraum etwa 2 Fälle von Ovarialkarzinom pro 2000 Frauen diagnostiziert.

Risiko venöser Thromboembolien

Das Risiko für das Auftreten einer venösen Thromboembolie (VTE), z. B. einer Thrombose der tiefen Beinvenen oder einer Lungenembolie, ist bei einer HRT um das 1,3– bis 3-Fache erhöht. Das Auftreten eines solchen Ereignisses ist während des ersten Behandlungsjahres wahrscheinlicher (siehe Abschnitt ). Die diesbezüglichen Ergebnisse der WHI- Studien sind im folgenden Abschnitt dargestellt:

WHI-Studien – zusätzliches Risiko für VTE nach 5-jähriger HRT

* Studie bei Frauen ohne Uterus

Risiko für koronare Herzkrankheit

Bei Anwenderinnen einer kombinierten Östrogen-Gestagen-HRT im Alter über 60 Jahren ist das Risiko für die Entwicklung einer koronaren Herzkrankheit leicht erhöht (siehe Abschnitt ).

Risiko eines ischämischen Schlaganfalls

Die Anwendung einer Östrogen-Monotherapie und einer kombinierten Östrogen-Gestagen-Therapie ist verbunden mit einem bis zu 1,5-fach erhöhten relativen Risiko für einen ischaemischen Schlaganfall. Das Risiko für einen haemorrhagischen Schlaganfall ist unter einer HRT nicht erhöht.

Dieses relative Risiko ist unabhängig vom Alter oder von der Anwendungsdauer. Da das Ausgangsrisiko jedoch stark vom Alter abhängt, erhöht sich das Gesamtrisiko bei Frauen unter einer HRT mit zunehmendem Alter (siehe Abschnitt ).

Kombinierte WHI-Studien – zusätzliches Risiko für ischaemischen Schlaganfall* nach 5-jähriger HRT

* Es wurde nicht zwischen ischämischem und hämorrhagischem Schlaganfall unterschieden

Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung über das nationale Meldesystem anzuzeigen:

Bundesamt für Sicherheit im Gesundheitswesen

Traisengasse 5

1200 WIEN

ÖSTERREICH

Fax: + 43 (0) 50 555 36207

Website:

4.9. Überdosierung

Bei Überdosierung können Übelkeit und Erbrechen auftreten. Die Behandlung sollte symptomatisch erfolgen.

5. PHARMAKOLOGISCHE EIGENSCHAFTEN

5.1. Pharmakodynamische Eigenschaften

Pharmakothera­peutische Gruppe: Gestagene und Östrogene, fixe Kombinationen, ATC Code: G03F A01.

Wirkmechanismus

Estradiol: Der Wirkstoff, synthetisches 17ß-Estradiol, ist chemisch und biologisch mit dem körpereigenen humanen Estradiol identisch, substituiert den Verlust der Östrogenproduktion bei postmenopausalen Frauen und mindert die damit verbundenen Symptome.

Östrogene beugen dem Verlust an Knochenmasse nach der Menopause oder nach der Ovariektomie vor.

Norethisterona­cetat: Synthetisches Gestagen mit vergleichbaren Wirkungen zu Progesteron, einem natürlichen weiblichen Sexualhormon. Da Östrogene das Wachstum des Endometriums fördern, erhöht die alleinige Östrogengabe das Risiko für Endometriumhy­perplasie- und krebs. Die zusätzliche Gabe eines Gestagens reduziert das östrogenbedingte Risiko einer Endometriumhy­perplasie bei nicht hysterektomierten Frauen.

Pharmakodynamische Wirkungen

Klinischen Studien mit Activelle zeigten, dass der Zusatz von Norethisteronacetat die Wirkung von 17ß-Estradiol hinsichtlich einer Linderung der vasomotorischen Beschwerden verstärkte.

Eine Linderung der Wechselsymptome konnte in den ersten Wochen der Behandlung erreicht werden.

Activelle ist ein kombiniertes Präparat zur kontinuierlichen HRT, das mit dem Ziel gegeben wird, Abbruchblutungen zu verhindern, die in Verbindung mit einer zyklischen oder sequentiellen HRT auftreten. Eine Amenorrhoe (keine Blutung oder Schmierblutung) trat bei 90 % der Frauen in den ersten 9 – 12 Behandlungsmo­naten ein. Blutungen und/oder Schmierblutungen wurden bei 27% der Frauen während der ersten 3 Behandlungsmonate und bei 10 % während der ersten 10 – 12 Behandlungsmo­nate beobachtet.

Der Östrogenmangel in der Menopause ist assoziiert mit einem vermehrten Knochenumsatz und Abbau von Knochenmasse. Die Wirkung von Östrogen auf die Knochenmineral­dichte ist dosisabhängig. Der Schutz ist offenbar solange wirksam, wie die Behandlung fortgesetzt wird. Nach Beendigung der HRT wird die Knochenmasse wieder in vergleichbarem Maße abgebaut wie bei unbehandelten Frauen.

Aus der WHI-Studie und Metaanalysen weiterer Studien geht hervor, dass die aktuelle Anwendung einer HRT, allein oder in Kombination mit einem Gestagen, bei überwiegend gesunden Frauen das Risiko von Hüft-, Wirbelkörper- oder sonstigen osteoporotischen Frakturen reduziert. Eine HRT kann auch Frakturen bei Frauen mit geringer Knochendichte und/oder nachgewiesener Osteoporose vorbeugen, es liegen jedoch nur begrenzte Hinweise diesbezüglich vor.

Die Wirkung von Activelle auf die Knochenmineral­dichte wurde in randomisierten, doppelblinden, placebokontro­llierten klinischen Studien untersucht, die jeweils 2 Jahre dauerten (n = 327 in einer Studie, davon 47 mit Activelle und 48 mit Kliogest (2 mg Estradiol und 1 mg Norethisterona­cetat) behandelt; n = 135 in einer anderen Studie, davon 46 mit Activelle behandelt). Alle Frauen erhielten täglich zusätzlich 500 –1000 mg Calcium. Activelle verhinderte signifikant den Knochendichte­verlust in der Lendenwirbelsäule, in der Hüfte, im distalen Radius sowie im Gesamtkörper, im Vergleich zu Frauen, die mit Placebo und zusätzlich Calcium behandelt wurden. Bei früh-postmenopausalen Frauen (1 – 5 Jahre nach der letzten Menstruation), die 2 Jahre mit Activelle behandelt wurden, betrug die prozentuale Änderung des Ausgangswertes der Knochenmineral­dichte in der Lendenwirbelsäule, im Oberschenkelhals und im femoralen Trochanter 4,8 ± 0,6 %, 1,6 ± 0,7 % bzw. 4,3 ± 0,7 % (Mittelwert ± SEM), während mit einer höheren Dosierung in der Kombination 2 mg Estradiol und 1 mg NETA (Kliogest) sich Änderungen von 5,4 ± 0,7 %, 2,9 ± 0,8 % bzw. 5,0 ± 0,9 % ergaben. Nach 2-jähriger Behandlung mit Activelle Filmtabletten und Kliogest betrug der prozentuale Anteil an Frauen, deren Knochenmineral­dichte entweder gleich blieb oder sich erhöhte 87 bzw. 91 %. In einer Studie, die mit postmenopausalen Frauen mit einem Durchschnittsalter von 58 Jahren durchgeführt wurde, erhöhte die 2-jährige Activelle-Therapie die Knochenmineral­dichte in der Lendenwirbelsäule um 5,9 ± 0,9 %, in der Hüfte um 4,2 ± 1,0 %, am distalen Radius um 2,1 ± 0,6 % und im Gesamtkörper um 3,7 ± 0,6 %.

5.2. Pharmakokinetische Eigenschaften

Resorption und Verteilung von 17ß-Estradiol

Das mikronisierte 17ß-Estradiol wird nach oraler Verabreichung schnell aus dem Gastrointesti­nalbereich resorbiert und unterliegt einem ausgeprägten First-pass Metabolismus in der Leber und anderen Intestinalorganen. Innerhalb von 5 – 8 Stunden werden maximale Plasmakonzentra­tionen von ca. 35 pg/ml (im Bereich 21 – 52 pg/ml) erreicht. 17ß-Estradiol hat eine Plasmahalbwertszeit von circa 12 – 14 Stunden. 17ß-Estradiol ist an SHBG (37 %) und Albumin (61 %) gebunden, nur ungefähr 1 – 2 % zirkulieren frei.

Biotransformation und Elimination von 17ß-Estradiol

Die Metabolisierung von 17ß-Estradiol findet vorwiegend in der Leber und im Darm statt, aber auch in den Zielorganen. Es werden inaktive und wenig aktive Metaboliten, einschließlich Estron, Katecholöstrogene und verschiedene Östrogensulfate und Glukuronide gebildet. Östrogene werden mit der Galle ausgeschieden, hydrolisiert und reabsorbiert (enterohepatischer Kreislauf). Die Ausscheidung erfolgt vorwiegend mit dem Urin in biologisch inaktiver Form.

Resorption und Verteilung von Norethisterona­cetat

Nach oraler Verabreichung wird Norethisteronacetat schnell resorbiert und in Norethisteron (NET) umgewandelt. Es unterliegt einem First-pass Metabolismus in der Leber und anderen Intestinalorganen. Innerhalb von 0,5 – 1,5 Stunden werden maximale Plasmakonzentra­tionen von ca. 3,9 ng/ml (im Bereich von 1,4 – 6,8 ng/ml) erreicht. NET hat eine terminale Plasmahalbwertszeit von 8 – 11 Stunden. NET ist an SHBG (36 %) und an Albumin (61 %) gebunden.

Biotransformation und Elimination von Norethisterona­cetat

Die wichtigsten Metaboliten sind Isomere von 5a-Dihydro-NET und von Tetrahydro-NET, die vorwiegend mit dem Urin als Sulfate oder Glukuronide ausgeschieden werden.

Pharmakokinetische Eigenschaften bei älteren Frauen wurden nicht untersucht.

5.3. Präklinische Daten zur Sicherheit

Die akute Toxizität von Östrogenen ist gering. Angesichts der deutlichen Unterschiede zwischen Tierarten und zwischen Tier und Mensch besitzen präklinische Ergebnisse nur einen begrenzten prädiktiven Wert für die Anwendung von Östrogenen beim Menschen.

In tierexperimentellen Untersuchungen zeigten Estradiol und Estradiolvalerat bereits bei relativ niedrigen Dosen einen embryoletalen Effekt; es wurden Missbildungen des Urogenitaltrakts und eine Feminisierung von männlichen Feten beobachtet.

Norethisteron bewirkte wie andere Gestagene eine Virilisierung von weiblichen Feten bei Ratten und Affen. Nach hohen Dosen von Norethisteron wurden embryoletale Wirkungen beobachtet.

Präklinische Daten, die auf konventionellen Studien zur chronischen Toxizität, Genotoxizität und Karzinogenität basieren, ergeben kein besonderes Risiko beim Menschen, das über das in den anderen Abschnitten der Zusammenfassung der Merkmale des Arzneimittels diskutierte hinausgeht.

6. PHARMAZEUTISCHE ANGABEN

6.1. Liste der sonstigen Bestandteile

Tablettenkern:

Lactose-Monohydrat

Maisstärke

Copovidon

Talkum

Magnesiumstearat

Filmüberzug:

Hypromellose

Triacetin

Talkum

6.2. Inkompatibilitäten

Nicht zutreffend

6.3. Dauer der Haltbarkeit

6.4. Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Aufbewahrung

Nicht über 25 °C lagern. Nicht im Kühlschrank lagern. Behältnis im Umkarton aufbewahren, um den Inhalt vor Licht zu schützen.

6.5. Art und Inhalt des Behältnisses

1 × 28 Filmtabletten oder 3 × 28 Filmtabletten in Kalenderpackungen.

Die Kalenderpackung mit 28 Filmtabletten besteht aus den folgenden 3 Teilen:

– Unterteil aus farbigem nicht-transparentem Polypropylen

– ringförmigem Tablettenhalter aus transparentem Polystyrol

– Drehscheibe aus farbigem nicht-transparentem Polystyrol

Es werden möglicherweise nicht alle Packungsgrößen in den Verkehr gebracht.

6.6. Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Beseitigung und sonstige Hinweise zur Handhabung

Nicht verwendetes Arzneimittel oder Abfallmaterial ist entsprechend den nationalen Anforderungen zu beseitigen.

7. INHABER DER ZULASSUNG

Novo Nordisk Pharma GmbH

DC Tower

Donau-City-Straße 7

1220 Wien

8. ZULASSUNGSNUMMER(N)

1–22699

9. DATUM DER ERTEILUNG DER ZULASSUNG/VERLÄNGERUNG DER ZULASSUNG

Datum der Erteilung der Zulassung: 24. August 1998

Datum der letzten Verlängerung der Zulassung: 6. März 2013

10. STAND DER INFORMATION

09/2020

Mehr Informationen über das Medikament Activelle 1 mg/0,5 mg Filmtabletten

Arzneimittelkategorie: standardarzneimittel
Suchtgift: Nein
Psychotrop: Nein
Zulassungsnummer: 1-22699
Rezeptpflichtstatus: Arzneimittel zur wiederholten Abgabe gegen aerztliche Verschreibung
Abgabestatus: Abgabe durch eine (öffentliche) Apotheke
Inhaber/-in:
Novo Nordisk Pharma GmbH, DC Tower, Donau-City-Straße 7, 1220 Wien, Österreich