Actilyse - Pulver und Lösungsmittel zur Herstellung einer Injektions- oder Infusionslösung - Zusammengefasste Informationen

1. BEZEICHNUNG DES ARZNEIMITTELS

Actilyse – Pulver und Lösungsmittel zur Herstellung einer Injektions- oder Infusionslösung

2. QUALITATIVE UND QUANTITATIVE ZUSAMMENSETZUNG

1 Durchstechflasche mit Pulver enthält:

10 mg Alteplase (entsprechend 5.800.000 I.E.) oder

20 mg Alteplase (entsprechend 11.600.000 I.E.) oder

50 mg Alteplase (entsprechend 29.000.000 I.E.).

Alteplase wird gentechnisch hergestellt unter Verwendung von Ovarial-Zellkulturen des chinesischen Hamsters. Die spezifische Aktivität des internen Referenzstandards beträgt 580.000 I.E./mg, bezogen auf den zweiten internationalen Standard der WHO für t-PA. Die Spezifikation der spezifischen Aktivität von Alteplase beträgt 522.000 bis 696.000 I.E./mg.

Die vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile siehe Abschnitt 6.1.

3. DARREICHUNGSFORM

Pulver und Lösungsmittel zur Herstellung einer Injektions- bzw. Infusionslösung

Das Pulver liegt in Form eines farblosen bis schwach gelblichen Lyophilisatkuchens vor. Die rekonstituierte Zubereitung ist eine klare und farblose bis schwach gelbliche Lösung.

4. KLINISCHE ANGABEN

4.1 Anwendungsgebiete

Zur fibrinolytischen Therapie bei akutem Herzinfarkt

– 90-Minuten(= akzeleriertes)-Infusionsschema (siehe Abschnitt 4.2) für Patienten innerhalb von 6 Stunden nach Beginn der Symptome;

– 3-Stunden-Infusionsschema (siehe Abschnitt 4.2) für Patienten innerhalb von 6–12 Stunden nach Beginn der Symptome und gesicherter Diagnose.

Bei Patienten mit akutem Herzinfarkt konnte durch Actilyse nachgewiesenermaßen die 30-Tage-Sterblichkeit gesenkt werden.

Zur fibrinolytischen Therapie bei akuter massiver Lungenembolie mit hämodynamischer Instabilität

Die Diagnose Lungenembolie sollte möglichst mittels Pulmonalisangi­ographie oder nichtinvasiver Verfahren wie Lungenszintigraphie gesichert werden. Ein günstiger Einfluss auf Mortalität und Spätmorbidität ist bei Patienten mit Lungenembolie nicht nachgewiesen.

Zur fibrinolytischen Behandlung bei akutem ischämischen Schlaganfall

Die Therapie muss so früh wie möglich und darf nur innerhalb von 4,5 Stunden nach Beginn der Symptome eines Schlaganfalls eingeleitet werden, nachdem eine intrakranielle Blutung durch geeignete bildgebende Verfahren (z. B. kraniale Computer-Tomographie oder andere bildgebende Diagnoseverfahren, die sensitiv auf Blutungen sind) ausgeschlossen wurde. Der Behandlungseffekt ist zeitabhängig; eine frühzeitige Behandlung erhöht daher die Wahrscheinlichkeit eines günstigen Ausgangs.

4.2 Dosierung und Art der Anwendung

Die Anwendung von Actilyse sollte so früh als möglich nach Symptombeginn erfolgen. Es gelten folgende Dosierungsrichtli­nien:

Akuter Herzinfarkt

Dosierung

(a) 90-Minuten(= akzeleriertes)-Infusionsschema für Patienten mit akutem Herzinfarkt innerhalb von 6 Stunden nach Beginn der Symptome.

Bei Patienten mit einem Körpergewicht > 65 kg:

	Anzuwendendes Volumen entsprechend der Alteplase-Konzentration
	1 mg/ml	2 mg/ml
15 mg als intravenöser Bolus, unmittelbar gefolgt von	15 ml	7,5 ml
50 mg als intravenöse Infusion mit konstanter Infusionsrate in den ersten 30 Minuten, unmittelbar gefolgt von	50 ml	25 ml
35 mg als intravenöse Infusion mit konstanter Infusionsrate über 60 Minuten bis zur Maximaldosis von insgesamt 100 mg	35 ml	17,5 ml

Bei Patienten mit einem Körpergewicht < 65 kg sollte eine gewichtsbezogene Gesamtdosierung erfolgen:

	Anzuwendendes Volumen entsprechend der Alteplase-Konzentration
	1 mg/ml	2 mg/ml
15 mg als intravenöser Bolus, unmittelbar gefolgt von	15 ml	7,5 ml
0,75 mg/kg Körpergewicht (KG) als intravenöse Infusion mit konstanter Infusionsrate in den ersten 30 Minuten, unmittelbar gefolgt von	0,75 ml/kg KG	0,375 ml/kg KG
0,5 mg/kg Körpergewicht (KG) als intravenöse Infusion mit konstanter Infusionsrate über 60 Minuten	0,5 ml/kg KG	0,25 ml/kg KG

(b) 3-Stunden-Infusionsschema für Patienten mit akutem Herzinfarkt innerhalb von 6–12 Stunden nach Beginn der Symptome.

Bei Patienten mit einem Körpergewicht > 65 kg:

	Anzuwendendes Volumen entsprechend der Alteplase-Konzentration
	1 mg/ml	2 mg/ml
10 mg als intravenöser Bolus, unmittelbar gefolgt von	10 ml	5 ml
50 mg als intravenöse Infusion mit konstanter Infusionsrate in der ersten Stunde, unmittelbar gefolgt von	50 ml	25 ml
40 mg als intravenöse Infusion mit konstanter Infusionsrate über 2 Stunden bis zur Maximaldosis von insgesamt 100 mg	40 ml	20 ml

Bei Patienten mit einem Körpergewicht < 65 kg:

	Anzuwendendes Volumen entsprechend der Alteplase-Konzentration
	1 mg/ml	2 mg/ml
10 mg als intravenöser Bolus, unmittelbar gefolgt von	10 ml	5 ml
einer intravenösen Infusion mit konstanter Infusionsrate über 3 Stunden bis zur Maximaldosis von insgesamt 1,5 mg/kg KG	1,5 ml/kg KG	0,75 ml/kg KG

FACHINFORMATION

ORIFARM GmbH

Begleittherapie

Eine antithrombotische Begleittherapie entsprechend den internationalen Richtlinien für die Behandlung von Patienten mit Herzinfarkt mit andauernder ST-Streckenhebung wird empfohlen.

Art der Anwendung

Die gebrauchsfertig zubereitete Lösung sollte intravenös angewendet werden und ist für die unmittelbare Anwendung bestimmt. Die Durchstechflaschen mit 2 mg Alteplase sind nicht für dieses Indikationsgebiet angezeigt. Hinsichtlich der Anleitung vor der Rekonstitution bzw. Anwendung bitte Abschnitt 6.6 beachten.

Akute massive Lungenembolie

Dosierung

Bei Patienten mit einem Körpergewicht > 65 kg:

Es sollte eine Gesamtdosis von 100 mg Alteplase in 2 Stunden verabreicht werden. Die größte Erfahrung liegt mit folgendem Infusionssche­ma vor:

	Anzuwendendes Volumen entsprechend der Alteplase-Konzentration
	1 mg/ml	2 mg/ml
10 mg als intravenöser Bolus über 1–2 Minuten, unmittelbar gefolgt von	10 ml	5 ml
90 mg als intravenöse Infusion mit konstanter Infusionsrate über 2 Stunden bis zur Maximaldosis von insgesamt 100 mg	90 ml	45 ml

Bei Patienten mit einem Körpergewicht < 65 kg:

	Anzuwendendes Volumen entsprechend der Alteplase-Konzentration
	1 mg/ml	2 mg/ml
10 mg als intravenöser Bolus über 1 – 2 Minuten, unmittelbar gefolgt von	10 ml	5 ml
einer intravenösen Infusion mit konstanter Infusionsrate über 2 Stunden bis zur Maximaldosis von insgesamt 1,5 mg/kg KG	1,5 ml/kg KG	0,75 ml/kg KG

Begleittherapie

Nach der Gabe von Actilyse sollte eine intravenöse Heparinisierung begonnen (oder wieder aufgenommen) werden, sobald die Werte der aPTT unterhalb des 2fachen des oberen Normalwertes liegen. Die Infusion sollte auf einen aPTT-Wert von 50–70 Sekunden (Verlängerung des Ausgangswertes um das 1,5–2,5fache) eingestellt werden.

Art der Anwendung

Die gebrauchsfertig zubereitete Lösung sollte intravenös angewendet werden und ist zur unmittelbaren Anwendung bestimmt. Die Durchstechflaschen mit 2 mg Alteplase sind nicht für dieses Indikationsgebiet angezeigt. Hinsichtlich der Anleitung vor der Rekonstitution bzw. Anwendung bitte Abschnitt 6.6 beachten.

Akuter ischämischer Schlaganfall

Die Behandlung darf nur unter Verantwortung und Nachverfolgung eines in der neurovaskulären Intensivmedizin ausgebildeten und erfahrenen Arztes durchgeführt werden (siehe Abschnitte 4.3 und 4.4).

FACHINFORMATION

ORIFARM GmbH

Die Anwendung von Actilyse muss so früh wie möglich innerhalb von 4,5 Stunden nach dem Auftreten der Symptome beginnen (siehe Abschnitt 4.4). Jenseits von 4,5 Stunden nach Einsetzen der Schlaganfallsym­ptome besteht ein ungünstiges Nutzen-Risiko-Verhältnis für die Behandlung mit Actilyse, so dass sie nicht angewendet werden darf (siehe Abschnitt 5.1).

Dosierung

Die empfohlene Gesamtdosis beträgt 0,9 mg Alteplase/kg Körpergewicht (insgesamt höchstens 90 mg), beginnend mit einer Anwendung von 10 % der Gesamtdosis in Form eines initialen intravenösen Bolus und unmittelbar anschließender intravenöser Infusion der restlichen Gesamtdosis über 60 Minuten.

DOSIERUNGSTABELLE BEIM AKUTEN ISCHÄMISCHEN SCHLAGANFALL
Bei Anwendung der empfohlenen Standardkonzen­tration von 1 mg/ml entspricht das anzuwendende Volumen (ml) der empfohlenen Dosierung (mg)
Körpergewicht (kg)	Gesamtdosis (mg)	Bolusdosis (mg)	Infusionsdosis* (mg)
40	36,0	3,6	32,4
42	37,8	3,8	34,0
44	39,6	4,0	35,6
46	41,4	4,1	37,3
48	43,2	4,3	38,9
50	45,0	4,5	40,5
52	46,8	4,7	42,1
54	48,6	4,9	43,7
56	50,4	5,0	45,4
58	52,2	5,2	47,0
60	54,0	5,4	48,6
62	55,8	5,6	50,2
64	57,6	5,8	51,8
66	59,4	5,9	53,5
68	61,2	6,1	55,1
70	63,0	6,3	56,7
72	64,8	6,5	58,3
74	66,6	6,7	59,9
76	68,4	6,8	61,6
78	70,2	7,0	63,2
80	72,0	7,2	64,8
82	73,8	7,4	66,4
84	75,6	7,6	68,0
86	77,4	7,7	69,7
88	79,2	7,9	71,3
90	81,0	8,1	72,9
92	82,8	8,3	74,5
94	84,6	8,5	76,1
96	86,4	8,6	77,8
98	88,2	8,8	79,4
100+	90,0	9,0	81,0

FACHINFORMATION

ORIFARM GmbH

*angewendet in einer Konzentration von 1 mg/ml über 60 min als Infusion mit konstanter Infusionsrate.

Begleittherapie

Sicherheit und Wirksamkeit dieses Dosisregimes wurden bei gleichzeitiger Gabe von Heparin oder Thrombozytenag­gregationshem­mern wie Acetylsalicylsäure innerhalb der ersten 24 Stunden nach Symptombeginn nicht ausreichend untersucht. Daher darf innerhalb der ersten 24 Stunden nach der Behandlung mit Actilyse aufgrund des erhöhten Blutungsrisikos keine Gabe von intravenösem Heparin oder Thrombozytenag­gregationshem­mern wie Acetylsalicylsäure erfolgen. Sofern Heparin anderweitig indiziert erscheint (z. B. zur Prophylaxe von tiefen Beinvenenthrom­bosen), darf die Dosis 10.000 I.E. täglich subkutan nicht überschreiten.

Art der Anwendung

Die gebrauchsfertig zubereitete Lösung sollte intravenös angewendet werden und ist zur unmittelbaren Anwendung bestimmt. Die Durchstechflaschen mit 2 mg Alteplase sind nicht für dieses Indikationsgebiet angezeigt. Hinsichtlich der Anleitung vor der Rekonstitution bzw. Anwendung bitte Abschnitt 6.6 beachten.

Kinder und Jugendliche

Zur Anwendung von Actilyse bei Kindern und Jugendlichen liegen begrenzte Erfahrungen vor.

Actilyse ist bei Kindern und Jugendlichen unter 16 Jahren zur Behandlung eines akuten ischämischen Schlaganfalls kontraindiziert (siehe Abschnitt 4.3). Die Dosierung für Jugendliche im Alter von 16 bis 17 Jahren ist die gleiche wie für Erwachsene (siehe Abschnitt 4.4 zu Empfehlungen einzusetzender Bildgebungsver­fahren vor der Anwendung).

4.3 Gegenanzeigen

Im Allgemeinen sollte Actilyse in allen Indikationen bei Patienten mit bekannter Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff Alteplase, Gentamycin (Spurenrückstand aus dem Herstellungspro­zess) oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen Bestandteile nicht angewendet werden.

Gegenanzeigen bei akutem Herzinfarkt, akuter massiver Lungenembolie und akutem ischämischem Schlaganfall:

Actilyse darf nicht angewendet werden in Fällen mit erhöhtem Blutungsrisiko wie:

– schwerwiegende Blutungsstörungen (akut oder innerhalb der vergangenen 6 Monate);

– bekannte hämorrhagische Diathese;

– Patienten unter wirksamer oraler Antikoagulanzi­entherapie, z. B. Warfarin-Natrium (INR > 1,3) (siehe Abschnitt 4.4);

– manifeste oder kurz zurückliegende schwere oder lebensgefährliche Blutung;

– bestehende, anamnestisch bekannte oder Verdacht auf eine intrakranielle Blutung;

– Verdacht auf Subarachnoidal­blutung oder Zustand nach aneurysmatischer Subarachnoidal­blutung;

– Schädigung des Zentralnerven­systems in der Anamnese (z. B. Neoplasma, Aneurysma, intrakranielle oder spinale Operation);

– kurz zurückliegende (weniger als 10 Tage) traumatische externe Herzmassage, Entbindung, kurz zurückliegende Punktion eines nicht komprimierbaren Blutgefäßes (z. B. Punktion der Vena subclavia oder der Vena jugularis);

– unkontrollierbare, schwere arterielle Hypertonie;

– bakterielle Endokarditis, Perikarditis;

– akute Pankreatitis;

– nachgewiesene ulzerative Erkrankungen im Gastrointesti­naltrakt innerhalb der vergangenen 3 Monate, Ösophagusvarizen, arterielle Aneurysmata, arteriovenöse Missbildungen;

– Neoplasie mit erhöhtem Blutungsrisiko;

– schwere Lebererkrankung einschließlich Leberversagen, Zirrhose, Pfortaderhochdruck (Ösophagusvarizen) und akuter Hepatitis;

– größere Operationen oder schwere Traumen innerhalb der vergangenen 3 Monate.

Zusätzliche Gegenanzeigen bei akutem Herzinfarkt

– Hämorrhagischer Schlaganfall oder Schlaganfall unklarer Genese in der Anamnese;

– bekannter ischämischer Schlaganfall oder transiente ischämische Attacke (TIA) in den vergangenen 6 Monaten, ausgenommen akuter ischämischer Schlaganfall innerhalb der letzten 4,5 Stunden.

Zusätzliche Gegenanzeigen bei akuter massiver Lungenembolie

– Hämorrhagischer Schlaganfall oder Schlaganfall unklarer Genese in der Anamnese;

– bekannter ischämischer Schlaganfall oder transiente ischämische Attacke (TIA) in den vergangenen 6 Monaten, ausgenommen akuter ischämischer Schlaganfall innerhalb der letzten 4,5 Stunden.

Zusätzliche Gegenanzeigen bei akutem ischämischen Schlaganfall

– Beginn der Symptome des ischämischen Insultes mehr als 4,5 Stunden vor der Verabreichung der Infusion oder Symptome, für die der zeitliche Beginn nicht bekannt ist und möglicherweise mehr als 4,5 Stunden zurück liegt (siehe Abschnitt 5.1);

– geringfügige neurologische Defizite oder Symptome, die sich vor Infusionsbeginn rasch bessern;

– klinisch (z. B. NIHSS > 25) bzw. durch geeignete bildgebende Verfahren nachgewiesener schwerer Schlaganfall;

– Krampfanfall zu Beginn des Schlaganfalls;

– Nachweis für eine intrakranielle Blutung (ICH) im Computertomogramm;

– Symptome, die auf eine Subarachnoidal­blutung hinweisen, selbst bei normalem Computertomogramm;

– Heparingabe innerhalb der vergangenen 48 Stunden und Thromboplastinzeit oberhalb des Normalwertes;

– Patienten mit Schlaganfall in der Anamnese und begleitendem Diabetes;

– Schlaganfall innerhalb der letzten 3 Monate;

– Thrombozytenzahl unter 100.000/mm3 ;

– systolischer Blutdruck über 185 mm Hg bzw. diastolischer Blutdruck über 110 mm Hg oder Erfordernis aggressiver Maßnahmen (intravenöse Gabe von Arzneimitteln), um den Blutdruck auf diese Grenzwerte zu senken;

– Blutglukosespiegel unter 50 mg/100 ml oder über 400 mg/100 ml (< 2,8 mM oder > 22,2 mM).

Anwendung bei Kindern und Jugendlichen

Actilyse ist bei Kindern unter 16 Jahren zur Behandlung eines akuten ischämischen Schlaganfalls kontraindiziert (Jugendliche > 16 Jahre siehe Abschnitt 4.4).

4.4 Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung

Rückverfolgbar­keit

Um die Rückverfolgbarkeit biologischer Arzneimittel zu verbessern, müssen die Bezeichnung des Arzneimittels und die Chargenbezeichnung des angewendeten Arzneimittels eindeutig dokumentiert werden.

Die geeignete Alteplase-Packungsgröße sollte sorgfältig und entsprechend der beabsichtigten Anwendung ausgewählt werden. Die Durchstechflasche mit 2 mg Alteplase ist zur Anwendung bei akutem Herzinfarkt, akuter massiver Lungenembolie oder akutem ischämischem Schlaganfall wegen des Risikos einer massiven Unterdosierung nicht angezeigt. Für diese Indikationen sind ausschließlich die Durchstechflaschen mit 10 mg, 20 mg oder 50 mg Alteplase zugelassen.

Die thrombolytische/fi­brinolytische Behandlung setzt geeignete Überwachungsmaßnah­men voraus. Actilyse sollte ausschließlich von einem in der Thrombolysetherapie ausgebildeten und erfahrenen Arzt und unter Bedingungen, die eine kontinuierliche Überwachung und Nachbeobachtung des Patienten gewährleisten, angewendet werden. Es wird empfohlen, dass bei der Behandlung mit Actilyse – wie auch mit anderen Thrombolytika – auf jeden Fall die üblichen Geräte und Medikamente zur Reanimation bereitstehen.

Überempfindlichke­it

Immunvermittelte Überempfindlichke­itsreaktionen in Zusammenhang mit der Anwendung von Actilyse können durch den Wirkstoff Alteplase, Gentamycin (Spurenrückstand aus dem Herstellungspro­zess), einen der sonstigen Bestandteile oder den Stopfen der Durchstechflasche aus Glas von Actilyse Pulver, der Naturkautschuk (ein Latexderivat) enthält, verursacht werden. Eine anhaltende Bildung von Antikörpern gegen das rekombinante, menschliche Gewebs-Plasminogenak­tivator-Molekül wurde nach einmaliger Behandlung nicht beobachtet. Es liegen keine systematischen Erfahrungen zu einer wiederholten Anwendung von Actilyse vor.

Es besteht außerdem ein Risiko für Überempfindlichke­itsreaktionen, die durch nicht-immunologische Mechanismen vermittelt werden.

Das Angioödem ist die am häufigsten unter Actilyse berichtete Überempfindlichke­itsreaktion. Dieses Risiko kann bei der Therapie des akuten ischämischen Schlaganfalls und/oder bei gleichzeitiger Behandlung mit ACE-Hemmern erhöht sein (siehe Abschnitt 4.5). Patienten, die in einer der zugelassenen Indikationen behandelt werden, sind während und bis zu 24 Stunden nach der Infusion auf ein Angioödem zu überwachen.

Bei Auftreten einer schweren Überempfindlichke­itsreaktion (z. B. Angioödem) sollte die Infusion abgebrochen und unverzüglich geeignete Behandlungsmaßnah­men eingeleitet werden. Diese können auch eine Intubation umfassen.

Blutungen

Die häufigste Komplikation im Rahmen einer Actilyse-Therapie besteht in Blutungen. Eine gleichzeitige Antikoagulation mit Heparin kann zu Blutungen beitragen. Da die Therapie mit Actilyse zu einer Auflösung von Fibrin führt, kann es zu Blutungen aus frischen Punktionsstellen kommen.

Eine thrombolytische Therapie erfordert daher eine sorgfältige Beobachtung sämtlicher möglicher Blutungsstellen (darunter solche nach Einführung eines Katheters, operative Gefäßfreilegung und Nadelpunktion). Die Anwendung starrer Katheter, intramuskuläre Injektionen und nicht unbedingt erforderliche Maßnahmen am Patienten sollten während der Therapie mit Actilyse vermieden werden.

Sollte eine potenziell bedrohliche Blutung, insbesondere eine zerebrale Blutung, auftreten, muss die fibrinolytische Therapie abgebrochen werden. Eine gleichzeitige Gabe von Heparin muss ebenfalls sofort beendet werden. Wegen der kurzen Halbwertszeit und des geringen systemischen Effekts von Actilyse auf die Gerinnungsfaktoren ist im Allgemeinen eine Substitution von Gerinnungsfaktoren nicht notwendig. In den meisten Fällen lassen sich Blutungen durch Unterbrechung der fibrinolytischen und antikoagulato­rischen Therapie, Volumenersatz und manuelle Kompression des blutenden Gefäßes beherrschen. Wurde innerhalb von 4 Stunden vor Beginn der Blutung Heparin verabreicht, sollte die Gabe von Protamin erwogen werden. Falls in seltenen Fällen die Blutung damit nicht zum Stillstand gebracht wird, kann die Gabe von Blutprodukten gerechtfertigt sein. Die Transfusion von Kryopräzipitaten, Frischplasma (fresh frozen plasma) und Blutplättchen sollte in Erwägung gezogen werden; dabei ist klinische und Laborkontrolle nach jeder Verabreichung erforderlich. Anzustreben ist ein Fibrinogenspiegel von 1 g/l durch die Kryopräzipitat-Transfusion.

Als letzte Alternative kann die Gabe von Antifibrinolytika erwogen werden.

Bei älteren Patienten besteht eine erhöhte intrakranielle Blutungsgefahr; bei diesen Patienten sollte daher das Nutzen-Risiko-Verhältnis sorgfältig geprüft werden.

Wie bei allen Fibrinolytika ist der therapeutische Nutzen besonders sorgfältig gegen eventuelle Risiken abzuwägen, dies gilt besonders bei:

– kleinen, frischen Traumen wie Biopsien, Punktion größerer Gefäße, intramuskulären Injektionen, Herzmassage zur Reanimation;

– allen nicht in Abschnitt 4.3 erwähnten Situationen mit erhöhtem Blutungsrisiko.

Patienten unter oraler Antikoagulanzi­entherapie

Der Einsatz von Actilyse kann in Betracht gezogen werden, wenn die Dosierung oder die Zeit seit der letzten Einnahme einer Antikoagulanzi­entherapie eine restliche Wirksamkeit unwahrscheinlich erscheinen lassen. Dies ist durch geeignete Tests auf antikoagulative Aktivität betreffender Produkte, die keine klinisch relevante Aktivität auf das Koagulationssystem zeigen (z.B. INR < 1,3 für Vitamin-K-Antagonisten oder andere relevante Tests für andere orale Antikoagulanzien sind innerhalb des jeweiligen Normbereichs), zu bestätigen.

Kinder und Jugendliche

Zur Anwendung von Actilyse bei Kindern und Jugendlichen liegen bisher nur begrenzte Erfahrungen vor.

Wenn die Anwendung von Actilyse zur Behandlung des akuten ischämischen Schlaganfalls bei sorgsam ausgewählten Jugendlichen >16 Jahren erwogen wird, ist der Nutzen auf individueller Basis sorgfältig gegen die Risiken abzuwägen und ggf. mit dem Patienten und den Sorgeberechtigten zu besprechen. Jugendliche >16 Jahre sind entsprechend den Anweisungen in der Fachinformation für Erwachsene zu behandeln, nachdem mit geeigneten Bildgebungsver­fahren „Stroke Mimics“ ausgeschlossen wurden und ein Arterienverschluss für das neurologische Defizit bestätigt wurde (siehe Abschnitt 5.1).

Zusätzliche besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen bei akutem Herzinfarkt und akuter massiver Lungenembolie

Eine Dosis von mehr als 100 mg Alteplase darf wegen eines zusätzlich erhöhten intrakraniellen Blutungsrisikos nicht verabreicht werden.

Daher ist besonders darauf zu achten, dass entsprechend den in Abschnitt 4.2 gegebenen Hinweisen die richtige Dosis verabreicht wird.

Wie bei allen Thrombolytika ist der erwartete therapeutische Nutzen sehr sorgfältig gegen eventuelle Risiken abzuwägen, dies gilt besonders bei Patienten mit einem systolischen Blutdruck über 160 mm Hg (siehe Abschnitt 4.3) und mit fortgeschrittenem Alter, da hier das Risiko intrazerebraler Blutungen erhöht sein kann. Da der therapeutische Nutzen auch bei älteren Patienten positiv ist, sollte eine sorgfältige Nutzen-Risiko-Bewertung erfolgen.

GPIIb/IIIa-Antagonisten

Die gleichzeitige Anwendung von GPIIb/IIIa-Antagonisten erhöht das Blutungsrisiko.

Zusätzliche besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen bei akutem Herzinfarkt

Arrhythmie:

Eine koronare Thrombolyse kann zu einer reperfusionsas­soziierten Arrhythmie führen.

Reperfusionsa­rrhythmien könnten zu einem Herzstillstand führen, können lebensbedrohlich sein und erfordern eventuell eine konventionelle antiarrhythmische Therapie.

Thromboembolie:

Die Anwendung von Thrombolytika kann bei Patienten mit Linksherzthrombus, z. B. Mitralstenose oder Vorhofflimmern, das Risiko thromboembolischer Ereignisse erhöhen.

Zusätzliche besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen bei akutem ischämischen Schlaganfall

Besondere Vorsichtsmaßnahmen

Die Behandlung darf nur unter Verantwortung und Nachverfolgung eines in der neurovaskulären Intensivmedizin ausgebildeten und erfahrenen Arztes durchgeführt werden. Für die Bestätigung der Behandlungsin­dikation können Maßnahmen zur Ferndiagnose entsprechend in Erwägung gezogen werden (siehe Abschnitt 4.1).

Besondere Warnhinweise/Um­stände im Zusammenhang mit vermindertem Nutzen-Risiko-Verhältnis

Die intrazerebrale Blutung stellt die bedeutendste Nebenwirkung der Behandlung eines akuten ischämischen Schlaganfalls dar (bis zu 15 % der Patienten, jedoch ohne einen hierdurch verursachten Anstieg der Gesamtmortalität und ohne einen relevanten Anstieg von Gesamtmortalität und schwerwiegender Behinderung zusammen betrachtet, d. h. modified Rankin Scale [mRS] 5 und 6).

Verglichen mit anderen Anwendungsgebieten tragen Patienten mit einem akuten ischämischen Schlaganfall, der mit Actilyse behandelt wird, ein deutlich höheres Risiko intrakranieller Blutungen, zumal die Blutungen vorwiegend in das vom Infarkt betroffene Gebiet hinein erfolgen. Dies gilt insbesondere unter folgenden Bedingungen:

– alle Situationen, die in Abschnitt 4.3 aufgeführt sind, sowie ganz allgemein alle Situationen, die ein hohes Blutungsrisiko einschließen;

– je mehr Zeit zwischen dem Einsetzen der Schlaganfall-Symptome und Behandlungsbeginn verstreicht, desto geringer fällt der klinische Nettonutzen aus. Deshalb sollte die Anwendung von Actilyse nicht verzögert werden.

– Patienten, die mit Acetylsalicylsäure (ASS) vorbehandelt sind, können ein höheres intrakraniales Blutungsrisiko haben, besonders wenn die Behandlung mit Actilyse sich verzögert.

– Im Vergleich mit jüngeren Patienten kann es bei Patienten im fortgeschrittenen Alter (über 80 Jahren) unabhängig von der Behandlung zu einem etwas schlechteren Behandlungsergebnis kommen. Es ist auch wahrscheinlicher, dass bei ihnen die Schwere der Schlaganfälle ausgeprägter ist, was bei einer thrombolytischen Behandlung zu einem höheren absoluten Risiko für intrazerebrale Blutungen führen kann im Vergleich zu leichteren Schlaganfällen oder im Vergleich mit nicht behandelten Patienten. Auch wenn die verfügbaren Daten darauf hinweisen, dass der Nettonutzen von Actilyse bei Patienten über 80 Jahren im Vergleich mit jüngeren Patienten geringer ausfällt, kann Actilyse bei Patienten über 80 Jahren nach individueller Bewertung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses angewendet werden (siehe Abschnitt 5.1). Patienten im fortgeschrittenen Alter sind erst nach sorgfältiger Prüfung zu behandeln, wobei sowohl der allgemeine Gesundheitszustand als auch der neurologische Status zu berücksichtigen sin­d.

– Der therapeutische Nutzen ist bei Patienten mit einem Schlaganfall in der Vorgeschichte (siehe auch Abschnitt 4.3) oder einem schlecht eingestellten bzw. unbehandelten Diabetes von vornherein vermindert, dennoch ist auch bei diesen Patienten das Nutzen-Risiko-Verhältnis als positiv anzusehen.

– Bei Patienten mit einem sehr leichten Schlaganfall überwiegen die Risiken den zu erwartenden Nutzen (siehe Abschnitt 4.3).

– Patienten mit sehr schwerem Schlaganfall sollten wegen des höheren Risikos von intrazerebralen Blutungen bzw. nicht zu überleben nicht behandelt werden (siehe Abschnitt 4.3).

– Bei Patienten mit ausgedehnten Infarkten besteht eine größere Gefahr eines ungünstigen Ausgangs einschließlich schwerwiegender Blutungen und des Todes. Für diese Patienten sollte das NutzenRisiko-Verhältnis besonders eingehend erwogen werden.

– Bei Schlaganfall-Patienten sinkt die Wahrscheinlichkeit für einen günstigen Ausgang mit zunehmender Dauer zwischen dem Einsetzen der Symptome und Einleitung der Behandlung, zunehmendem Lebensalter, zunehmendem Schweregrad von Schlaganfällen sowie erhöhtem Blutglukosespiegel zum Zeitpunkt der stationären Aufnahme; die Wahrscheinlichke­iten für bleibende schwerwiegende Behinderungen und Tod oder symptomatische intrakranielle Blutungen steigen dabei unabhängig von der Art der Behandlung.

Die Behandlung darf nicht später als 4,5 Stunden nach Einsetzen der Symptome begonnen werden, da das Nutzen-Risiko-Verhältnis im Wesentlichen aus folgenden Gründen ungünstig ausfällt:

Rückgang des positiven Therapieeffekts im Zeitverlauf Anstieg der Mortalitätsrate insbesondere bei Patienten mit vorheriger ASS-Therapie Anstieg des Risikos symptomatischer Blutungen

Überwachung des Blutdrucks

Die Überwachung des Blutdrucks während sowie bis zu 24 Stunden nach der Verabreichung des Arzneimittels ist sinnvoll. Eine intravenöse Hochdruckbehandlung wird bei einem systolischen Blutdruck über 180 mm Hg bzw. einem diastolischen Blutdruck über 105 mm Hg empfohlen.

Sonstige besondere Warnhinweise

Die Reperfusion des ischämischen Gebietes kann in der Infarktzone ein Gehirnödem auslösen. Wegen erhöhter Blutungsgefahr sollte innerhalb der ersten 24 Stunden nach Thrombolysebe­handlung mit Actilyse keine Behandlung mit Thrombozytenag­gregationshem­mern begonnen werden.

4.5 Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen

Studien zu Wechselwirkungen von Actilyse mit anderen Arzneimitteln, die üblicherweise bei Patienten mit akutem Herzinfarkt eingesetzt werden, wurden nicht durchgeführt.

Arzneimittel, die die Gerinnungsfunktion beeinflussen

Bei Gabe von Cumarin-Derivaten, oralen Antikoagulanzien, Thrombozytenag­gregationshem­mern, nicht fraktioniertem Heparin, niedermolekularen Heparinen (LMWH) oder die Blutgerinnung störenden Wirkstoffen (vor, während oder innerhalb der ersten 24 Stunden nach einer Therapie mit Actilyse) ist die Blutungsgefahr erhöht (siehe Abschnitt 4.3).

FACHINFORMATION

ORIFARM GmbH

ACE-Hemmer

Die gleichzeitige Behandlung mit ACE-Hemmern kann das Risiko einer Überempfindlichke­itsreaktion erhöhen (siehe Abschnitt 4.4).

Die gleichzeitige Anwendung von GPIIb/IIIa-Antagonisten erhöht das Blutungsrisiko.

4.6 Fertilität, Schwangerschaft und Stillzeit

Schwangerschaft

Bisher liegen nur sehr begrenzte Erfahrungen mit der Anwendung von Actilyse bei Schwangeren vor.

Nicht-klinische Studien, die mit Alteplase in höheren Dosierungen als beim Menschen durchgeführt wurden, zeigten eine fetale Unreife und/oder Embryotoxizität. Embryotoxizität ist auf die bekannte pharmakologische Wirkung von Alteplase zurückzuführen. Alteplase gilt nicht als teratogen (siehe Abschnitt 5.3).

Im Fall einer akuten, lebensbedrohlichen Erkrankung ist der Nutzen gegen das eventuelle Risiko abzuwägen.

Stillzeit

Es ist nicht bekannt, ob Alteplase in die Muttermilch übergeht.

Fertilität

Klinische Daten zur Fertilität sind für Actilyse nicht verfügbar. Nicht-klinische Studien, die mit Alteplase durchgeführt wurden, zeigten keine unerwünschte Wirkung in Bezug auf die Fertilität (siehe Abschnitt 5.3).

4.7 Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen

Nicht zutreffend.

4.8 Nebenwirkungen

Die häufigsten Nebenwirkungen, die mit Actilyse in Verbindung gebracht werden, sind Blutungen verschiedenster Art, die in einem Abfall des Hämatokrit- und/oder Hämoglobinwertes resultieren.

Die Nebenwirkungen werden nachstehend nach Häufigkeit und Systemorganklassen geordnet aufgeführt. Die Häufigkeit wird gemäß folgender Konvention angegeben: Sehr häufig (> 1/10), Häufig (> 1/100 bis < 1/10), Gelegentlich (> 1/1.000 bis < 1/100), Selten (> 1/10.000 bis < 1/1.000), Sehr selten (< 1/10.000), nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar).

Mit Ausnahme der intrazerebralen/in­trakraniellen Blutungen als Nebenwirkung bei der Indikation Schlaganfall sowie der Reperfusionsa­rrhythmie bei der Indikation akuter Herzinfarkt gibt es aus medizinischer Sicht keinen Grund zur Annahme, dass das qualitative und quantitative Nebenwirkungsprofil von Actilyse in der Indikation akute massive Lungenembolie und akuter ischämischer Schlaganfall von dem in der Indikation akuter Herzinfarkt unterschiedlich is­t.

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Tabelle 1 Nebenwirkungen bei akutem Herzinfarkt, akuter massiver Lungenembolie und akutem

ischämischen Schlaganfall

Systemorganklasse	Nebenwirkung
Blutungen
Sehr häufig	Die intrazerebrale Blutung stellt die häufigste Nebenwirkung bei der Behandlung des akuten ischämischen Schlaganfalls dar. Alle Blutungen einschließlich der in dieser Tabelle genannten, z. B. intrakraniell und nicht intrakraniell
Häufig	Intrazerebrale Blutungen (z. B. zerebrale Blutungen, zerebrale Hämatome, hämorrhagischer Schlaganfall, hämorrhagische Transformation eines Schlaganfalls, intrakranielles Hämatom, subarachnoidale Blutung) bei der Behandlung des akuten Herzinfarkts und akuter massiver Lungenembolie Blutungen im Bereich des Rachens Gastrointestinale Blutungen (z. B. Magenblutungen, Blutungen aus Magengeschwüren, rektale Blutungen, Hämatemesis, Melaena, Blutungen im Mund, Zahnfleischblu­tungen) Ekchymosen Blutungen im Urogenitaltrakt (z. B. Hämaturie, Blutungen der Harnwege) Blutungen im Bereich der Injektionsstelle (Blutung der Einstichstelle, Blutungen und Hämatome an der Stelle, an der der Katheter gesetzt wird)
Gelegentlich	Blutungen im Bereich der Lunge (z. B. Hämoptyse, Hämatothorax, Blutungen im Bereich des Respirationstrakts) Nasenbluten Blutungen im Bereich des Ohres
Selten	Blutungen im Bereich des Auges Hämoperikard Retroperitoneale Blutungen (z. B. Retroperitone­alhämatom)
Nicht bekannt***	Blutungen parenchymatöser Organe (z. B. Leberblutungen)
Erkrankungen des Immunsystems
Selten	Überempfindlichke­itsreaktionen (z. B. Hautausschlag, Urtikaria, Bronchospasmus, Angioödem, Hypotonie, Schock)*
Sehr selten	Schwere Anaphylaxie
Erkrankungen des Nervensystems
Sehr selten	Ereignisse, die das Nervensystem betreffen (z. B. epileptische Anfälle, Krämpfe, Aphasie, Sprechstörungen, Delirium, akutes Hirnsyndrom, Agitation, Verwirrtheit, Depression, Psychose), häufig im Zusammenhang mit gleichzeitigen ischämischen oder hämorrhagischen zerebrovaskulären Ereignissen
Herzerkrankungen
Sehr häufig	Wiederholt auftretende Ischämie/Angina-pectoris-Anfälle, Blutdruckabfall, Herzversagen/Lun­genödem
Häufig	Kardiogener Schock, Herzstillstand und Reinfarkte

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Gelegentlich	Reperfusionsa­rrhythmien (z. B. Arrhythmien, Extrasystolen, AV Block 1. Grades bis zum vollständigen AV Block, Vorhofflimmern/-flattern, Bradykardie, Tachykardie, ventrikuläre Arrhythmie, ventrikuläre Tachykardie / Kammerflimmern, elektromechanische Entkopplung [EMD]) Mitralklappenin­suffizienz, Lungenembolie, andere systemische Embolien/zerebrale Embolien, Ventrikelseptum­defekt
Gefäßerkrankungen
Selten	Embolie, die zu entsprechenden Schäden in den betroffenen Organen führen kann
Erkrankungen des Gastrointesti­naltraktes
Selten	Übelkeit
Nicht bekannt	Erbrechen
Untersuchungen
Gelegentlich	Blutdruckabfall
Nicht bekannt	Erhöhung der Körpertemperatur
Verletzung, Vergiftung und durch Eingriffe bedingte Komplikationen
Nicht bekannt	Fettembolie (Embolisierung von Cholesterinkris­tallen), die zu entsprechenden Schäden in den betroffenen Organen führen kann
Chirurgische und medizinische Eingriffe
Nicht bekannt	Notwendigkeit der Gabe einer Bluttransfusion

*Siehe Abschnitte 4.4 und 4.5.

4.9 Überdosierung

Symptome

Wenn die empfohlene Maximaldosis überschritten wird, steigt das Risiko intrakranieller Blutungen.

Bei Überdosierung von Actilyse kann es trotz der relativen Fibrinspezifität zu einem klinisch bedeutsamen Abfall von Fibrinogen und anderen Gerinnungsfaktoren kommen.

Therapie

In den meisten Fällen reicht es, die physiologische Erholung der Faktoren nach Beendigung der Therapie mit Actilyse abzuwarten. Bei schweren Blutungen ist die Gabe von Frischplasma (fresh frozen plasma) zu empfehlen, erforderlichenfalls können synthetische Antifibrinolytika gegeben werden.

5. PHARMAKOLO­GISCHE EIGENSCHAFTEN

5.1 Pharmakodynamische Eigenschaften

Pharmakothera­peutische Gruppe: Antithrombotika

ATC-Code: B01AD02

Wirkmechanismus

Bei dem Wirkstoff von Actilyse (Alteplase) handelt es sich um einen rekombinanten, menschlichen Gewebsplasmino­genaktivator, ein Glykoprotein, welches Plasminogen direkt zu Plasmin aktiviert. Bei intravenöser Verabreichung bleibt Alteplase im Kreislauf relativ inaktiv. Nach Bindung an Fibrin aktiviert Alteplase das ebenfalls an Fibrin gebundene Plasminogen zu Plasmin, welches das Fibringerinnsel abbaut, so dass es zu einer Auflösung kommt.

Pharmakodynamische Wirkungen

Aufgrund der relativen Fibrinspezifität kommt es nach einer Dosis von 100 mg Actilyse zu einem mäßigen Abfall des Fibrinogens auf etwa 60 % (nach 4 Stunden) des Ausgangswertes. Nach 24 Stunden erreicht dieses im Allgemeinen wieder 80 %. Plasminogen und a2-Antiplasmin fallen auf etwa 20 % bzw. 35 % (nach 4 Stunden) des Ausgangswertes und steigen wieder auf 80 % nach 24 Stunden. Ein ausgeprägter, länger dauernder Fibrinogenabfall wird nur bei wenigen Patienten beobachtet.

Klinische Wirksamkeit und Sicherheit

In der an über 40.000 Patienten mit akutem Herzinfarkt durchgeführten GUSTO-Studie führte die Gabe von 100 mg Alteplase über 90 Minuten und einer begleitenden Infusion von Heparin i.v. zu einer niedrigeren Sterblichkeit nach 30 Tagen (6,3 %) im Vergleich zur Gabe von 1,5 Mio. I.E.

Streptokinase über 60 Minuten mit Heparin i.v. oder s.c. (7,3 %). Bei den mit Actilyse behandelten Patienten war 60 und 90 Minuten nach Therapiebeginn eine höhere Offenheitsrate als bei Streptokinase zu beobachten. Nach 180 Minuten oder später waren keine Unterschiede in der Offenheitsrate festzustellen.

Die 30-Tage-Sterblichkeitsrate ist unter Actilyse im Vergleich zu Patienten ohne fibrinolytische Therapie niedriger.

Die Freisetzung des Enzyms a-Hydroxybutyrat-Dehydrogenase (HBDH) ist vermindert. Die globale Ventrikelfunktion und auch die regionale Wandbewegung sind im Vergleich zu Patienten ohne fibrinolytische Therapie besser erhalten.

Akuter Herzinfarkt

Für Patienten, die innerhalb von 6–12 Stunden nach Symptombeginn mit 100 mg Actilyse über 3 Stunden behandelt wurden, zeigte eine Studie mit Plazebokontrolle (LATE) eine Senkung der 30-Tage-Sterblichkeit. Bei Patienten mit noch vorhandenen eindeutigen Anzeichen eines akuten Herzinfarkts kann auch eine innerhalb von 24 Stunden eingeleitete Therapie nützlich sein.

Akute massive Lungenembolie

Bei Patienten mit akuter, massiver Lungenembolie mit hämodynamischer Instabilität kommt es nach Gabe von Actilyse zu einer schnellen Abnahme der Größe des Thrombus und des Pulmonalarteri­endrucks. Sterblichkeitsdaten sind nicht verfügbar.

Patienten mit akutem ischämischen Schlaganfall

In zwei in den USA durchgeführten klinischen Studien (NINDS A/B) wies ein signifikant höherer Patientenanteil mit Alteplase ein günstiges Behandlungsresultat verglichen mit der Plazebogruppe auf (keine oder minimale bleibende Behinderung). Diese Befunde wurden in der ECASS-III-Studie (siehe nachfolgenden Absatz) bestätigt, nachdem zwischenzeitlich zwei europäische sowie eine zusätzliche in den USA durchgeführte Studie – unter Bedingungen, die im Wesentlichen nicht mit der aktuellen in der EU zugelassenen Produktinformation konform waren – die betreffenden Nachweise nicht erbringen konnten.

Die ECASS-III-Studie wurde in Europa als plazebo-kontrollierte, doppelblinde Studie an Patienten mit akutem Schlaganfall mit einem Zeitfenster von 3 bis 4,5 Stunden durchgeführt. Das Behandlungsschema in der ECASS-III-Studie entsprach der europäischen Fachinformation für Actilyse im Anwendungsgebiet Schlaganfall, mit Ausnahme des oberen Limits des Behandlungs-Zeitfensters von 4,5 Stunden. Der primäre Endpunkt war die Behinderung nach 90 Tagen, aufgeteilt in günstigen (modified Rankin Scale [mRS] 0 bis 1) und ungünstigen (mRS 2 bis 6) Ausgang. Insgesamt 821 Patienten wurden randomisiert (418 Alteplase/403 Plazebo). Es erreichten mehr Patienten günstige Resultate mit Alteplase (52,4 %) im Vergleich zu Plazebo (45,2 %; Odds Ratio [OR], 1,34; 95 %-Konfidenzintervall 1,02–1,76; p = 0,038). Das Auftreten von intrazerebralen Blutungen/sym­ptomatischen intrazerebralen Blutungen war häufiger bei Alteplase im Vergleich zu Plazebo (intrazerebrale Blutungen 27,0 % im Vergleich zu 17,6 %; p = 0,0012; symptomatische intrazerebrale Blutungen gemäß ECASS III Definition 2,4 % im Vergleich zu 0,2 %, p = 0,008). Die Mortalität war gering, es gab keinen signifikanten Unterschied zwischen Alteplase (7,7 %) und Plazebo (8,4 %, p = 0,681). Subgruppenanalysen der ECASS-III-Studie bestätigen, dass eine längere OTT mit einem erhöhten Risiko für Mortalität und symptomatische ICH verbunden ist. Die Ergebnisse der ECASS-III-Studie zeigen einen günstigen klinischen Gesamtnutzen für Actilyse bei einem Zeitfenster von 3 bis 4,5 Stunden, während gepoolte Daten zeigen, dass der klinische Gesamtnutzen für Alteplase bei einem Zeitfenster über 4,5 Stunden nicht mehr günstig ausfällt.

Die Sicherheit und Wirksamkeit von Alteplase in der Behandlung von akutem ischämischen Schlaganfall mit einem Zeitfenster bis zu 4,5 Stunden von Beginn des Schlaganfalls bis Behandlungsbeginn (OTT) wurde in einem fortlaufenden Register (SITS-ISTR: The Safe Implementation of Thrombolysis in Stroke registry) bewertet. In dieser Beobachtungsstudie wurden die sicherheitsre­levanten Ergebnisdaten von 21.566 Patienten, die innerhalb eines Zeitfensters von 0 bis 3 Stunden behandelt wurden, mit den Daten von 2.376 Patienten verglichen, die zwischen 3 und 4,5 Stunden nach Einsetzen des akuten Schlaganfalls (AIS) behandelt wurden. Das Auftreten von symptomatischen intrakranialen Blutungen (entsprechend der SITS-MOST-Definition) war innerhalb des Zeitfensters von 3 bis 4,5 Stunden (2,2 %) höher als bei einem Zeitfenster bis zu 3 Stunden (1,7 %). Die Mortalitätsrate nach 3 Monaten war bei einem Zeitfenster von 3 bis 4,5 Stunden (12,0 %) ähnlich wie bei einem Zeitfenster von 0 bis 3 Stunden (12,3 %) mit einer unbereinigten OR von 0,97 (95 %-Konfidenzintervall 0,84–1,13; p = 0,70) und einer bereinigten OR von 1,26 (95 %-Konfidenzintervall 1,07–1,49; p = 0,005). Die SITS-Beobachtungsdaten bekräftigen die Hinweise aus klinischen Studien, dass die Zeitspanne vom Einsetzen des Schlaganfalls bis zum Beginn der Behandlung (OTT) als wichtiger Indikator für den Behandlungserfolg mit Alteplase nach einem akuten Schlaganfall dient.

Ältere Patienten (> 80 Jahren)

Metaanalysen von adjustierten Daten von 6.756 Patienten, darunter auch Personen über 80 Jahren, aus neun randomisierten Studien, in denen Alteplase mit Plazebo oder unverblindeten Kontrollen verglichen wurde, untersuchten das Nutzen-Risiko-Verhältnis von Alteplase bei Patienten > 80 Jahren.

Die Wahrscheinlichkeit eines guten Behandlungser­gebnisses nach einem Schlaganfall (mRS 0–1 an Tag 90/180) nahm unabhängig vom Alter in allen Altersgruppen (p-Wert der Interaktion 0,0203) bei frühem Behandlungsbeginn zu und war mit einem größeren Nutzen verbunden.

Die Wirkung der Alteplase-Behandlung war bei Patienten bis 80 Jahren [mittlere Behandlungsver­zögerung 4,1 Stunden: 990/2512 (39 %) mit Alteplase behandelte Patienten vs. 853/2515 (34 %) Patienten in der Kontrollgruppe erzielten ein gutes Behandlungsergebnis an Tag 90/180; OR 1,25, 95 %-KI 1,10–1,42] ähnlich wie bei jenen über 80 Jahren [mittlere Behandlungsver­zögerung 3,7 Stunden: 155/879 (18 %) mit Alteplase behandelte Patienten vs. 112/850 (13 %) Patienten in der Kontrollgruppe erzielten ein gutes Behandlungser­gebnis; OR 1,56, 95 %-KI 1,17–2,08].

Bei Patienten über 80 Jahren, die bis zu 3 Stunden nach dem Ereignis mit Alteplase behandelt wurden, wurde ein gutes Behandlungsergebnis bei 55/302 (18,2 %) im Vergleich zu 30/264 (11,4 %) in der Kontrollgruppe erzielt (OR 1,86, 95 %-KI 1,11–3,13); bei jenen Patienten, die zwischen 3 und 4,5 Stunden nach dem Ereignis mit Alteplase behandelt wurden, war das Behandlungsergebnis bei 58/342 (17,0 %) gut, im Vergleich zu 50/364 (13,7 %) in der Kontrollgruppe (OR 1,36, 95%-KI 0,87– 2,14).

Eine parenchymatöse Blutung Typ 2 trat innerhalb von 7 Tagen bei 231 (6,8 %) der 3.391 mit Alteplase behandelten Patienten auf; in der Kontrollgruppe lag die Zahl bei 44 (1,3 %) von 3.365 Patienten (OR 5,55, 95%-KI 4,01–7,70).

Eine parenchymatöse Blutung Typ 2 mit tödlichem Ausgang trat innerhalb von 7 Tagen bei 91 (2,7 %) der mit Alteplase behandelten Patienten auf; in der Kontrollgruppe lag die Zahl bei 13 (0,4 %) Patienten (OR 7,14, 95 %-KI 3,98–12,79).

Bei Patienten über 80 Jahren, die mit Alteplase behandelt wurden, trat eine intrakranielle Blutung mit tödlichem Ausgang innerhalb von 7 Tagen bei 32/879 (3,6 %) auf, im Vergleich zu 4/850 (0,5 %) in der Kontrollgruppe (OR 7,95, 95%-KI 2,79–22,60).

Das SITS-ISTR-Register umfasst 8.658 Patienten > 80 Jahren, die < 4,5 Stunden nach Auftreten eines Schlaganfalls behandelt wurden. Hieraus wurden die Daten von 2.157 Patienten, die > 3 bis 4,5 Stunden nach Auftreten eines Schlaganfalls behandelt wurden mit denen von 6.501 Patienten, die < 3 Stunden behandelt wurden, verglichen.

Die funktionelle Unabhängigkeit (mRS-Score 0–2) nach 3 Monaten betrug 36 bzw. 37 % (adjustierte OR 0,79, 95 %-KI 0,68–0,92), die Mortalität lag bei 29.0 % bzw. 29,6 % (adjustierte OR 1,10, 95 %-KI 0,95–1,28) und sICH (gemäß SITS-MOST-Definition) traten bei 2,7 % bzw. 1,6 % (adjustierte OR 1,62, 95 %-KI 1,12–2,34) auf.

Kinder und Jugendliche

Daten aus einer Registerstudie ohne Vergleichsgruppe zu Schlaganfallpa­tienten im Alter von 16 – 17 Jahren mit bestätigter Alteplase-Therapie stammen aus dem SITS-ISTR (Safe Implementation of Treatments in Stroke – International Stroke Thrombolysis Register, ein unabhängiges internationales Register). Zwischen 2003 und Ende 2017 wurden im SITS-Register insgesamt 25 Patienten mit bestätigter Anwendung von Alteplase in der Altersgruppe 16 – 17 Jahre erfasst. Die mediane Alteplase-Dosis in dieser Altersgruppe betrug 0,9 mg/kg (0,83 – 0,99 mg/kg). Bei 23 von 25 Patienten wurde die Behandlung innerhalb des Zeitfensters von 4,5 Stunden nach Auftreten der ersten Schlaganfallsym­ptome eingeleitet (19 nach 3 h; 4 nach 3 – 4,5 h; 1 nach 5 – 5,5 h; 1 Fall: keine Angaben). Das Körpergewicht betrug 56 – 90 kg. Bei den meisten Patienten lag ein mittelschwerer oder ein mittelschwerer bis schwerer Schlaganfall mit einem medianen NIHSS-Ausgangswert von 9,0 vor (1 – 30).

Bei 21 von 25 Patienten waren mRS-Scores am Tag 90 vorhanden. Am Tag 90 wiesen 14 von 21 Patienten einen mRS-Score von 0–1 auf (keine Symptome oder keine wesentliche Behinderung), und 5 weitere Patienten hatten mRS=2 (leichte Behinderung). Das heißt, dass 19 von 21 Patienten (mehr als 90%) am Tag 90 gemäß mRS ein günstiges Endergebnis erreicht hatten. Bei den übrigen 2 Patienten war das gemeldete Endergebnis eine mittelschwere bis schwere Behinderung (mRS=4; n=1) bzw. war innerhalb von 7 Tagen der Tod eingetreten (mRS=6; n=1). Bei vier Patienten war kein mRS-Score am Tag 90 angegeben. Laut den letzten verfügbaren Informationen hatten 2 dieser 4 Patienten am Tag 7 mRS=2 und 2 der 4 Patienten berichteten am Tag 7 über eine eindeutige allgemeine Verbesserung.

Das Register verfügte auch über Sicherheitsdaten zu den Nebenwirkungen Blutungen und zerebralem Ödem. Bei keinem der 25 Patienten in der Alterskategorie 16 – 17 Jahre waren symptomatische intrazerebrale Blutungen (sICB, ICB-Typ PH2) aufgetreten. In 5 Fällen entwickelte sich nach der Alteplase-Behandlung ein zerebrales Ödem. Bei 4 von 5 Patienten mit zerebralem Ödem wurde entweder ein mRS zwischen 0 und 2 am Tag 90 angegeben oder sie zeigten am Tag 7 nach der Behandlung eine allgemeine Verbesserung. Bei einem Patienten wurde am Tag 90 mRS=4 (mittelschwere bis schwere Behinderung) angegeben. Keiner dieser Fälle verlief tödlich.

Zusammengefasst enthielt das SITS-Register 25 Berichte über Patienten zwischen 16 und 17 Jahren mit akutem ischämischem Schlaganfall, die gemäß den Empfehlungen für Erwachsene mit Alteplase behandelt worden waren. Obwohl die geringe Fallzahl keine statistische Analyse zulässt, zeigen die Gesamtergebnisse eine positive Tendenz, wobei diese Patienten die entsprechende Dosis für Erwachsene erhalten hatten. Im Vergleich zu Erwachsenen lassen die Daten kein erhöhtes Risiko für symptomatische intrazerebrale Blutungen oder Ödeme erkennen.

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5.2 Pharmakokinetische Eigenschaften

Alteplase wird rasch aus dem Blut eliminiert und hauptsächlich in der Leber metabolisiert (PlasmaClearance 550–680 ml/Minute). Die dominante Plasmahalbwertszeit t1/2a beträgt 4–5 Minuten. Dies bedeutet, dass nach 20 Minuten weniger als 10 % der Anfangskonzen­tration im Plasma vorhanden sind. Für die restliche, in einem tiefen Kompartiment befindliche Menge ergibt sich eine zweite Halbwertszeit t1/2ß von etwa 40 Minuten.

5.3 Präklinische Daten zur Sicherheit

Bei subchronischen Toxizitätsunter­suchungen an Ratten und Krallenaffen wurden keine unerwarteten Nebenwirkungen festgestellt. Mutagenitätstests erbrachten keinerlei Hinweise auf ein mutagenes Potenzial von Actilyse.

Untersuchungen an trächtigen Tieren ergaben nach intravenöser Infusion pharmakologisch wirksamer Dosen keine teratogene Wirkung. Bei Kaninchen führten Tagesdosen über 3 mg/kg Körpergewicht zu Embryotoxizität (Embryoletalität, Wachstumsverzöge­rung). Bei Ratten wurde bei Dosen bis zu 10 mg/kg/Tag kein Einfluss auf die peri- und postnatale Entwicklung oder auf Fruchtbarkeit­sparameter beobachtet.

6. PHARMAZEUTISCHE ANGABEN

6.1 Liste der sonstigen Bestandteile

Pulver

Arginin, Phosphorsäure (für pH Einstellung), Polysorbat 80

Lösungsmittel

Wasser für Injektionszwecke

6.2 Inkompatibilitäten

Die entsprechend den Angaben hergestellte gebrauchsfertige Lösung kann mit steriler 0,9 %iger Kochsalzlösung (9 mg/ml) bis zu einer minimalen Konzentration von 0,2 mg Alteplase pro ml weiter verdünnt werden.

Eine weitere Verdünnung, die Verwendung von Wasser für Injektionszwecke zur Verdünnung sowie generell die Verwendung kohlenhydrathal­tiger Infusionslösungen – wie z. B. Glukose – werden nicht empfohlen, da bei diesen Verdünnungen vermehrt Trübungen der gebrauchsfertig zubereiteten Lösung beobachtet werden.

Actilyse sollte nicht mit anderen Arzneimitteln gemischt und nicht gleichzeitig über denselben Zugang gegeben werden (auch nicht mit Heparin).

6.3 Dauer der Haltbarkeit

Ungeöffnete Durchstechflaschen

Entsprechend der im jeweiligen Importland festgelegten Haltbarkeitsdauer.

Gebrauchsfertig zubereitete Lösung

Die gebrauchsfertig zubereitete Lösung ist bei Temperaturen von 2 °C bis 8 °C 24 Stunden und bei Temperaturen bis 25 °C 8 Stunden nach Rekonstitution stabil.

Aus mikrobiologischer Sicht sollte das Arzneimittel direkt nach Rekonstitution angewendet werden.

Sofern keine sofortige Anwendung erfolgt, liegen Lagerungszeit und Lagerungsbedin­gungen der gebrauchsfertig zubereiteten Lösung in der Verantwortung des Anwenders und sollte normalerweise nicht länger als 24 Stunden bei 2 °C bis 8 °C sein.

6.4 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Aufbewahrung

In der Originalverpackung aufbewahren, um den Inhalt vor Licht zu schützen.

Nicht über 25 °C lagern.

Lagerungsbedin­gungen nach Rekonstitution des Arzneimittels siehe Abschnitt 6.3.

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6.5 Art und Inhalt des Behältnisses

Pulver

Sterile Durchstechflaschen (10 ml, 20 ml oder 50 ml) aus Glas, die mit einem sterilen silikonisierten grauen Butylgummistopfen und Aluminium/Kun­ststoff-Flip-off-Kappe verschlossen sind.

Lösungsmittel

Für die Packungsgrößen zu 10 mg-, 20 mg- und 50 mg ist das Wasser für Injektionszwecke in Durchstechflaschen zu 10 ml, 20 ml oder 50 ml, abhängig von der Größe der Pulver-Durchstechflaschen gefüllt. Die Durchstechflaschen mit Wasser für Injektionszwecke sind mit Gummistopfen und Aluminium/Kun­ststoff-Flip-off-Kappen verschlossen.

Überleitungskanüle (nur bei den Packungsgrößen zu 20 mg und 50 mg enthalten )

Packungsgrößen

10 mg:

1 Durchstechflasche mit 467 mg Pulver zur Herstellung einer Injektions- oder Infusionslösung

1 Durchstechflasche mit 10 ml Lösungsmittel

20 mg:

1 Durchstechflasche mit 933 mg Pulver zur Herstellung einer Injektions- oder Infusionslösung

1 Durchstechflasche mit 20 ml Lösungsmittel

1 Überleitungskanüle

50 mg:

1 Durchstechflasche mit 2.333 mg Pulver zur Herstellung einer Injektions- oder Infusionslösung

1 Durchstechflasche mit 50 ml Lösungsmittel

1 Überleitungskanüle

Es werden möglicherweise nicht alle Packungsgrößen in den Verkehr gebracht.

6.6 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Beseitigung und sonstige Hinweise zur Handhabung

Für die Rekonstitution einer Endkonzentration von 1 mg Alteplase pro ml wird das gesamte Volumen des mitgelieferten Lösungsmittels in die Durchstechflasche mit dem Actilyse-Pulver überführt. Hierfür muss die in den Packungsgrößen zu 20 mg und 50 mg enthaltene Überleitungskanüle verwendet werden.

Bei der Durchstechflasche zu 10 mg sollte eine Spritze verwendet werden.

Für die Rekonstitution einer Endkonzentration von 2 mg Alteplase pro ml wird nur die Hälfte des verfügbaren Volumens an Lösungsmittel verwendet (siehe Tabelle unten). In diesen Fällen muss für den Transfer der benötigten Lösungsmittelmenge in die Durchstechflasche mit dem Actilyse – Pulver immer eine Spritze verwendet werden.

Der Inhalt einer Durchstechflasche Actilyse-Pulver (10 mg, 20 mg oder 50 mg) wird unter aseptischen Bedingungen mit Wasser für Injektionszwecke entsprechend der folgenden Tabelle gelöst, so dass eine Endkonzentration von entweder 1 mg Alteplase/ml oder 2 mg Alteplase/ml erhalten wird:

Actilyse Trockensubstanz	10 mg	20 mg	50 mg
(a) Menge Wasser für Injektionszwecke zur Auflösung von Actilyse-Trockensubstanz	10 ml	20 ml	50 ml
Endgültige Konzentration:	1 mg Alteplase/ml	1 mg Alteplase/ml	1 mg Alteplase/ml
(b) Menge Wasser für Injektionszwecke zur Auflösung von Actilyse-Trockensubstanz	5 ml	10 ml	25 ml
Endgültige Konzentration:	2 mg Alteplase/ml	2 mg Alteplase/ml	2 mg Alteplase/ml

Die gebrauchsfertig zubereitete Lösung sollte intravenös verabreicht werden. Die 1 mg/ml gebrauchsfertig zubereitete Lösung kann mit steriler 0,9%iger Kochsalzlösung (9 mg/ml) bis zu einer minimalen Konzentration von 0,2 mg/ml weiter verdünnt werden. Eine auftretende Trübung der gebrauchsfertig zubereiteten Lösung kann bei weiterer Verdünnung nicht ausgeschlossen werden. Eine weitere Verdünnung der 1 mg/ml gebrauchsfertig zubereiteten Lösung mit Wasser für Injektionszwecke sowie generell die Verwendung kohlenhydrathal­tiger Infusionslösungen – wie z. B. Glukose – wird nicht empfohlen, da bei diesen Verdünnungen vermehrt Trübungen der gebrauchsfertig zubereiteten Lösung beobachtet werden. Actilyse sollte nicht mit anderen Arzneimitteln gemischt und nicht gleichzeitig über denselben Zugang gegeben werden (auch nicht mit Heparin).

Inkompatibilitäten siehe Abschnitt 6.2.

Die gebrauchsfertig zubereitete Lösung ist nur zur einmaligen Verwendung bestimmt. Nicht verwendete Lösung oder Abfallmaterial ist entsprechend den nationalen Anforderungen zu beseitigen.

Anweisungen für die Rekonstitution von Actilyse

1	Die Rekonstitution sollte unmittelbar vor der Anwendung durchgeführt werden.
2	Entfernen Sie die Schutzkappe der Durchstechflasche mit dem Wasser für Injektionszwecke bzw. der Durchstechflasche mit der Actilyse-Trockensubstanz, indem Sie sie mit dem Daumen nach oben drücken.	jfX / Q i 1. X / Q o ü Ý / VjL____X. / ___\
3	Wischen Sie die Gummistopfen der Durchstechflaschen mit einem Alkoholtupfer ab.
4	Nehmen Sie die Überleitungskanüle* aus ihrer Verpackung. Die Überleitungskanüle ist steril und muss nicht nochmals desinfiziert oder sterilisiert werden. Nehmen Sie zunächst nur eine Schutzkappe ab.

5	Stellen Sie die Durchstechflasche mit dem Wasser für Injektionszwecke aufrecht auf eine stabile Fläche. Stechen Sie von oben vorsichtig, aber fest mit der Überleitungskanüle vertikal durch die Mitte des Gummistopfens, ohne die Kanüle zu drehen.	Wasser für i-~Ssu Injektionszwecke | n= i| \ –
6	Halten Sie die Durchstechflasche mit Wasser für Injektionszwecke und die Überleitungskanüle mit einer Hand an den beiden seitlichen Griffplatten fest. Nehmen Sie die zweite Schutzkappe von der Überleitungskanüle ab.
7	Halten Sie die Durchstechflasche mit dem Wasser für Injektionszwecke und die Überleitungskanüle mit einer Hand an den beiden seitlichen Griffplatten fest. Halten Sie die Durchstechflasche mit der Actilyse-Trockensubstanz über die Überleitungskanüle und platzieren Sie die Spitze der Kanüle direkt in der Mitte des Gummistopfens. Drücken Sie die Durchstechflasche mit der Trockensubstanz von oben auf die Überleitungskanüle und durchstechen Sie vorsichtig aber fest vertikal den Gummistopfen, ohne zu drehen.	Actilyse f H \ A (Trockensubstanz) _M I Wasser für 1 \ U >. Injektionszwecke R. \
8	Drehen Sie die beiden Durchstechflaschen um, sodass das gesamte Wasser in die Durchstechflasche mit der Trockensubstanz fließen kann.	VJ

		Wasser für X [njcktionszwecke Í 'S ■ \ Actilyse H (Trockensubstanz) ■ /
9	Ziehen Sie die leere Durchstechflasche zusammen mit der Überleitungskanüle ab und entsorgen Sie diese.
10	Schwenken Sie die Durchstechflasche mit der gebrauchsfertig zubereiteten Actilyse-Lösung vorsichtig, bis das restliche Pulver vollständig gelöst ist. Nicht schütteln, um Schaumbildung zu vermeiden. Falls sich Schaum gebildet hat, sollte die Lösung einige Minuten lang stehen gelassen werden, damit sich die Blasen auflösen können.
11	Die Lösung enthält 1 mg/ml Actilyse. Sie sollte klar und farblos bis leicht gelblich sein und keine Partikel enthalten.
12	Entnehmen Sie die benötigte Menge mit Nadel und Spritze. Um ein Auslaufen zu vermeiden, sollte nicht die Einstichstelle der Überleitungskanüle verwendet werden.
13	Die Lösung ist für den sofortigen Gebrauch bestimmt. Nicht verbrauchte Lösung ist zu entsorgen.

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(*Wenn eine Überleitungskanüle im Kit enthalten ist. Die Rekonstitution kann auch mit Spritze und Nadel vorgenommen werden.)

7. INHABER DER ZULASSUNG

Orifarm GmbH

Fixheider Str. 4

51381 Leverkusen

Deutschland

8. ZULASSUNGSNUMMER

Z. Nr: 1–24717-P1

9. DATUM DER ERTEILUNG DER ZULASSUNG / VERLÄNGERUNG DER ZULASSUNG

Datum der Erteilung der Zulassung: 23.08.2017

10. STAND DER INFORMATION

März 2021

VERSCHREIBUNGSPFLICHT / APOTHEKENPFLICHT

Rezept- und apothekenpflichtig, wiederholte Abgabe verboten

Mehr Informationen über das Medikament Actilyse - Pulver und Lösungsmittel zur Herstellung einer Injektions- oder Infusionslösung

Arzneimittelkategorie: biologika
Suchtgift: Nein
Psychotrop: Nein
Zulassungsnummer: 1-24717-P1
Rezeptpflichtstatus: Arzneimittel zur einmaligen Abgabe auf aerztliche Verschreibung
Abgabestatus: Abgabe durch eine (öffentliche) Apotheke
Inhaber/-in:
Orifarm GmbH, Fixheider Straße 4, 51381 Leverkusen, Deutschland