Pantoprazol Noridem 40 mg Pulver zur Herstellung einer Injektionslösung - Zusammengefasste Informationen

1. BEZEICHNUNG DES ARZNEIMITTELS

Pantoprazol Noridem 40 mg Pulver zur Herstellung einer Injektionslösung

2. QUALITATIVE UND QUANTITATIVE ZUSAMMENSETZUNG

Eine Durchstechflasche enthält 40 mg Pantoprazol (als Natrium-Sesquihydrat).

Sonstige Bestandteil(e) mit bekannter Wirkung:

Eine Durchstechflasche enthält Natriumcitrat­dihydrat und Natriumhydroxid zur pH-Wert-Einstellung. Dieses Arzneimittel enthält weniger als 1 mmol (23 mg) Natrium pro Durchstechflasche, d.h. es ist nahezu"natrium­frei".

Vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile siehe Abschnitt 6.1.

3. DARREICHUNGSFORM

Pulver zur Herstellung einer Injektionslösung.

Weißes bis fast weißes Pulver.

Nach Rekonstitution mit 10 ml 0,9 %iger NaCl-Lösung liegt der pH-Wert der Lösung im Bereich 9,0 –10,0 und die Osmolalität beträgt ca. 380 mOsm/kg.

4. KLINISCHE ANGABEN

4.1 Anwendungsgebiete

– Refluxösophagitis

– Magengeschwür und Zwölffingerdar­mgeschwür

– Zollinger-Ellison-Syndrom und andere hypersekretorische Erkrankungen, die mit einer pathologischen Hypersekretion von Magensäure einhergehen.

4.2 Dosierung, Art und Dauer der Anwendung

Dieses Arzneimittel sollte nur durch einen Arzt und unter angemessener medizinischer Überwachung appliziert werden.

Die intravenöse Gabe von Pantoprazol Noridem wird nur empfohlen, wenn eine orale Medikation nicht angezeigt ist. Für die intravenöse Anwendung liegen Daten von bis zu 7 Tagen vor. Sobald eine orale Therapie möglich ist, sollte die intravenöse Therapie mit Pantoprazol Noridem beendet und die Therapie mit 40 mg Pantoprazol oral fortgeführt werden.

Dosierung

Magengeschwür, Zwölffingerdar­mgeschwür, Refluxösophagitis

Im Regelfall wird die intravenöse Verabreichung des Inhalts einer Durchstechflasche Pantoprazol Noridem (40 mg Pantoprazol) einmal täglich empfohlen.

Zollinger-Ellison-Syndrom und pathologische Hypersekretion von Magensäure

Für die Langzeittherapie von Zollinger-Ellison-Syndrom und bei anderen Erkrankungen, die mit einer pathologischen Hypersekretion von Magensäure einhergehen, beträgt die empfohlene Anfangsdosis 80 mg Pantoprazol Noridem täglich. Im Anschluss kann die Dosierung entsprechend der Bestimmung der Magensäuresekretion individuell eingestellt werden. Bei Dosierungen von mehr als 80 mg täglich ist die Tagesdosis auf eine zweimalige Gabe zu verteilen. Eine zeitweilige Erhöhung der Dosierung auf über 160 mg Pantoprazol täglich ist möglich; sollte jedoch nicht länger beibehalten werden, als für eine ausreichende Kontrolle der Säuresekretion erforderlich.

In Fällen in denen eine rasche Kontrolle der Säuresekretion erforderlich ist, kann bei den meisten Patienten innerhalb einer Stunde die Säureproduktion mit einer Anfangsdosis von 2 × 80 mg Pantoprazol Noridem unter 10 mEq/h gesenkt werden.

Eingeschränkte Leberfunktion

Bei Patienten mit schwerer Leberinsuffizienz sollte eine Dosierung von 20 mg Pantoprazol (1/2 Durchstechflasche) täglich nicht überschritten werden (s. Abschnitt 4.4).

Eingeschränkte Nierenfunktion

Bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion ist keine Dosisanpassung erforderlich (siehe Abschnitt 5.2).

Ältere Patienten

Bei älteren Patienten ist keine Dosisanpassung erforderlich.

Kinder und Jugendliche

Die Sicherheit und Wirksamkeit von Pantorazol Noridem bei der Anwendung an Kindern im Alter von unter 18 Jahren ist nicht bekannt. Daher sollte auf die Anwendung von Pantoprazol Noridem 40 mg bei Patienten im Alter von unter 18 Jahren verzichtet werden.

Derzeit verfügbare Daten sind im Abschnitt 5.2 beschrieben, jedoch kann keine Empfehlung zur Dosierung gegeben werden.

Angaben zur Applikation

Eine gebrauchsfertige Lösung wird hergestellt, indem der Inhalt einer Durchstechflasche in 10 ml einer 0.9%-igen (9 mg/ml) physiologischen Kochsalzlösung gelöst wird (für Hinweise zur Herstellung siehe Abschnitt 6.6). Diese hergestellte Lösung kann direkt appliziert oder nach dem Mischen mit 100 ml einer 0.9%-igen (9 mg/ml) physiologischen Kochsalzlösung oder einer 5%igen (55 mg/ml) Glukoselösung angewendet werden.

Nach der Zubereitung muss die Lösung innerhalb von 12 Stunden verbraucht werden.

Die Anwendung sollte intravenös über 2–15 Minuten erfolgen.

4.3 Gegenanzeigen

Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff, substituierte Benzimidazole oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen Bestandteile.

4.4 Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung

Maligne Erkrankung des Magens

Symptomatisches Ansprechen auf Pantoprazol kann Symptome einer malignen Erkrankung des Magens maskieren und die Diagnosestellung verzögern.

Beim Auftreten jeglicher Warnsymptome (z.B. erheblicher, unbeabsichtigte Gewichtsverlust, wiederholtes Erbrechen, Dysphagie, Hämatemesis, Anämie oder Melaena) und wenn der Verdacht auf ein Magengeschwür besteht oder ein solches vorliegt, sollte eine bösartige Erkrankung ausgeschlossen werden.

Sollten die Symptome trotz adäquater Behandlung weiter bestehen bleiben, sind weitere Untersuchungen in Betracht zu ziehen.

Eingeschränkte Leberfunktion

Bei Patienten mit schwerer Leberfunktion­sstörung sollten die Leberenzyme während der Therapie überwacht werden. Im Falle eines Anstiegs der Leberenzyme muss die Behandlung unterbrochen werden (siehe Abschnitt 4.2).

Gleichzeitige Anwendung von HIV-Proteaseinhibi­toren

Auf Grund einer signifikanten Reduktion deren Bioverfügbarkeit, wird die gleichzeitige Anwendung von Pantoprazol mit HIV-Proteaseinhibi­toren, bei welchen die Aufnahme vom pH-Wert der Magensäure abhängig ist, wie z.B. Atazanavir, nicht empfohlen (siehe Abschnitt 4.5),

Bakterielle gastrointestinale Infektionen

Eine Behandlung mit Pantoprazol Noridem kann zu einem leicht erhöhten Risiko von gastrointestinalen Infektionen, hervorgerufen durch Bakterien wie Salmonellen und Campylobacter oder C. difficile, führen.

Natrium

Pantoprazol Noridem enthält weniger als 1 mmol (23 mg) Natrium pro Durchstechflasche, d.h. es ist nahezu„natrium­frei“.

Hypomagnesiämie

Bei Patienten die mit PPIs (Protonenpumpen­hemmern), wie Pantoprazol, für mindestens 3 Monate, in den meisten Fällen aber für 1 Jahr behandelt wurden, gab es Berichte von schwerer Hypomagnesiämie. Schwere Erscheinungsformen einer Hypomagnesiämie wie Müdigkeit, Tetanie, Delirium, Krämpfe, Schwindel und ventrikulärer Arrhythmie können auftreten. Sie können schleichend beginnen und übersehen werden. Bei den meisten der betroffenen Patienten besserte sich die Hypomagnesiämie nach Zufuhr von Magnesium und Abbruch der Behandlung mit einem PPI (Protonenpumpen­hemmer). Für Patienten, die voraussichtlich über einen längeren Zeitraum behandelt werden oder PPIs (Protonenpumpen­hemmern) mit Digoxin oder Arzneimitteln, die Hypomagnesiämie verursachen können (z.B. Diuretika), einnehmen, soll die Messung des Magnesiumspiegels vor und in regelmäßigen Abständen während der PPI-Behandlung in Betracht gezogen werden.

Frakturen

Protonenpumpe­ninhibitoren, besonders, wenn sie in einer hohen Dosierung und über eine längere Zeit (> 1 Jahr) angewendet werden, können das Risiko von Hüft-, Handgelenks- und Wirbelsäulenfrak­turen, insbesondere bei älteren Patienten oder bei Vorliegen anderer bekannter Risikofaktoren mäßig erhöhen. Beobachtungsstudien deuten darauf hin, dass Protonenpumpe­ninhibitoren das Risiko von Frakturen möglicherweise um 10–40 % erhöhen, wobei dieses erhöhte Risiko teilweise auch durch andere Risikofaktoren bedingt sein kann. Patienten mit Osteoporoserisiko sollen entsprechend den gültigen klinischen Richtlinien behandelt werden

Subakuter kutaner Lupus erythematodes (SCLE)

Protonenpumpen­hemmer sind mit sehr seltenen Fällen von SCLE assoziiert. Falls Läsionen, insbesondere in den der Sonne ausgesetzten Hautbereichen, auftreten, und diese von einer Arthralgie begleitet sind, sollte der Patient umgehend ärztliche Hilfe in Anspruch nehmen und das medizinische Fachpersonal sollte erwägen, Pantoprazol Noridem abzusetzen. SCLE nach vorheriger Behandlung mit einem Protonenpumpen­hemmer kann das Risiko eines SCLE unter der Einnahme anderer Protonenpumpe­ninhibitoren erhöhen.

Auswirkung auf Laboruntersuchun­gen

Erhöhte Chromogranin-A(CgA)-Spiegel können Untersuchungen auf neuroendokrine Tumore beeinflussen. Um diese Auswirkung zu vermeiden, sollte die Behandlung mit Pantoprazol Noridem mindestens fünf Tage vor den CgA-Messungen vorübergehend abgesetzt werden (siehe Abschnitt 5.1). Liegen die CgA- und Gastrinspiegel nach der ersten Messung nicht im Referenzbereich, sind die Messungen 14 Tage nach dem Absetzen des Protonenpumpen­hemmers zu wiederholen.

4.5 Wechselwir­kungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen Arzneimittel mit pH-Wert abhängiger Pharmakokinetik der Resorption

Aufgrund der profunden und langdauernden Inhibierung der Magensäurepro­duktion ist es möglich, dass Pantoprazol die Resorption von anderen Arzneimitteln beeinträchtigt, bei denen der pH-Wert des Magens einen wichtigen Bestimmungsfaktor für die orale Bioverfügbarkeit darstellt, wie z.B. manche Azol-Antimykotika wie Ketoconazol, Itraconazol, Posaconazol und andere Arzneimittel wie Erlotinib.

HIV-Proteaseinhibi­toren

Auf Grund von signifikanter Reduktion deren Bioverfügbarkeit, wird die gleichzeitige Anwendung von Pantoprazol mit HIV-Proteaseinhibi­toren, deren Resorption abhängig vom pH-Wert der Magensäure ist, wie z.B. Atazanavir, nicht empfohlen, (siehe Abschnitt 4.4). Wenn die Kombination aus HIV-Proteaseinhibitoren mit einem Protonenpumpe­ninhibitor als unvermeidbar eingestuft wird, ist eine enge klinische Überwachung (z.B. Viruslast) empfehlenswert. Eine tägliche Dosis von 20 mg Pantoprazol darf nicht überschritten werden. Die Dosierung von HIV-Proteaseinhibitoren muss gegebenenfalls angepasst werden.

Cumarin-Anticoagulanzien (Phenprocoumon oder Warfarin)

Die gleichzeitige Verabreichung von Pantoprazol mit Warfarin oder Phenprocoumon beeinflusst nicht die Pharmakokinetik von Warfarin, Phenprocoumon oder den INR-Wert. Jedoch wurde von erhöhten INR-Werten und Prothrombinzeiten bei Patienten berichtet, die gleichzeitig Protonenpumpe­ninhibitoren und Warfarin oder Phenprocoumon erhalten haben. Erhöhte INR-Werte und Prothrombinzeiten können zu abnormalen Blutungen bis hin zum Tod führen. Patienten, die mit Pantoprazol und Warfarin oder Phenpprocoumon behandelt werden, müssen gegebenenfalls hinsichtlich einer Erhöhung des INR-Werts und Prothrombinzeit überwacht werden.

Methotrexat

Bei einigen Patienten wurde bei gleichzeitiger Einnahme von hoch dosiertem Methotrexat (z. B. 300 mg) und Protonenpumpen­hemmern über eine Erhöhung der Methotrexat-Spiegel berichtet. Wird Methotrexat in hohen Dosen angewendet, z. B. bei Krebs oder Psoriasis, muss möglicherweise ein zeitweiliges Absetzen von Pantoprazol in Betracht gezogen werden.

Andere Interaktionsstu­dien

Pantoprazol wird weitgehend über das Cytochrom P450 Enzymsystem in der Leber metabolisiert. Die hauptsächliche Metabolisierung erfolgt über die Demethylierung durch CYP2C19, andere Metabolierungswege führen über die Oxidation durch CYP3A4. Bei Interaktionsstudien mit Arzneimitteln, die über dasselbe Enzymsystem metabolisiert werden, wie Carbamazepin, Diazepam, Glibenclamid, Nifedipin und einem oralen Kontrazeptivum, welches Levonorgestrel und Ethinylöstradiol enthielt, ließen sich jedoch keine klinisch bedeutsamen Wechselwirkungen nachweisen.

Eine Wechselwirkung von Pantoprazol mit anderen Arzneimitteln oder Komposita, welche über dasselbe Enzymsystem metabolisiert werden, kann nicht ausgeschlossen werden.

Die Ergebnisse aus einer Reihe von Interaktionsstudien zeigen, dass Pantoprazol weder die Metabolisierung von Wirkstoffen über CYP1A2 (wie Coffein, Theophyllin), CYP2C9 (wie Piroxicam, Diclofenac, Naproxen), CYP2D6 (wie Metoprolol), CYP2E1 (wie Ethanol) noch die mit p-Glycoprotein verbundene Resorption von Digoxin beeinflusst.

Auch mit gleichzeitig verabreichten Antazida gab es keine Wechselwirkung.

In kinetischen Interaktionsstudien wurde Pantoprazol zusammen mit den entsprechenden Antibiotika (Clarithromycin, Metronidazol, Amoxicillin) verabreicht. Es wurden keine klinisch relevanten Wechselwirkungen gefunden.

Arzneimittel, die CYP2C19 hemmen oder induzieren:

Inhibitoren von CYP2C19, wie Fluvoxamin, können die systemische Aufnahme von Pantoprazol erhöhen. Eine Dosisreduktion sollte bei Patientenmit einer Langzeitbehandlung mit hohen Dosen Pantoprazol oder bei Patienten mit beeinträchtigter Leberfunktion in Betracht gezogen werden. Enzyminduktoren die CYP2C19 und CYP3A4 betreffen, wie Rifampicin und Johanniskraut (Hypericum perfolatum), können die Plasmakonzentration von PPIs (Protonenpumpen­hemmern), die über diese Enzymsysteme metabolisiert werden, reduzieren.

4.6 Fertilität, Schwangerschaft und Stillzeit

Schwangerschaft

Eine moderate Menge an Daten von Schwangeren (zwischen 300– 1000 Schwanger­schaftsergebnis­sen) deuten auf keine Malformationen oder fetale/neonatale Toxizität von Pantoprazol hin.

Tierexperimentelle Studien haben eine Reproduktionsto­xizität gezeigt (siehe Abschnitt 5.3). Als Vorsichtsmaßnahme ist es vorzuziehen, die Anwendung von Pantoprazol Noridem während der Schwangerschaft zu vermeiden.

Stillzeit

Tierexperimentelle Studien haben gezeigt, dass Pantoprazol in die Muttermilch ausgeschieden wird.

Es liegen nur unzureichende Informationen über die Ausscheidung von Pantoprazol in die Muttermilch vor, jedoch wurde über Ausscheidung in die Muttermilch berichtet. Ein Risiko für das Neugeborene/ den Säugling kann nicht ausgeschlossen werden. Bei der Entscheidung, ob das Stillen unterbrochen/we­itergeführt oder die Therapie mit Pantoprazol Noridem unterbrochen/we­itergeführt wird, sollten daher der Nutzen des Stillens für das Kind und der Nutzen der Therapie mit Pantoprazol Noridem für die Mütter gegeneinander abgewogen werden.

Fertilität

Tierexperimentelle Studien zeigen keinen Beleg für eine beeinträchtigte Fertilität in Folge der Anwendung von Pantoprazol (siehe Abschnitt 5.3).

4.7 Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen

Pantoprazol hat keinen oder geringfügigen Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen.

Arzneimittel-Nebenwirkungen wie Schwindel und Sehstörungen können auftreten (s. Abschnitt 4.8). Betroffene Patienten dürfen kein Kraftfahrzeug führen oder Maschinen bedienen.

4.8 Nebenwirkungen

Bei etwa 5 % der Patienten kann das Auftreten von Nebenwirkungen (UAWs) erwartet werden. Die am häufigsten berichtete UAW ist Thrombophlebitis an der Injektionsstelle. Diarrhoe und Kopfschmerzen traten bei circa 1 % der Patienten auf.

Die untenstehende Tabelle führt die unter Pantoprazol berichteten Nebenwirkungen in folgenden Häufigkeitsan­gaben an.

Sehr häufig (> 1/10); häufig (> 1/100 bis < 1/10); gelegentlich (> 1/1.000 bis < 1/100); selten (> 1/10.000 bis < 1/1.000); sehr selten (<1/10.000); nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar).

Es ist nicht möglich, Nebenwirkungen, die nach Markteinführung beobachtet wurden, einer Häufigkeitsklasse zuzuordnen. Daher werden diese mit der Häufigkeitsangabe „nicht bekannt“ versehen.

Innerhalb jeder Häufigkeitsgruppe werden die Nebenwirkungen nach abnehmendem Schweregrad angegeben.

Tabelle 1. Nebenwirkungen, die bei Pantoprazol während klinischer Studien und nach Markteinführung beobachtet wurden.

Häufigkeit	Häufig	Gelegentlich	Selten	Sehr selten	Nicht bekannt
Systemorganklas­sen
Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems			Agranulozytose	Thrombozytopenie; Leukopenie; Panzytopenie
Erkrankungen des Immunsystems			Überempfindlichkeit (einschl. anaphylaktische Reaktionen und Anaphylaktischer Schock)
Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen			Hyperlipidämie, erhöhte Lipidwerte (Triglyceride, Cholesterin); Gewichtsveränd­erungen		Hyponatriämie Hypomagnesiämie (siehe Abschnitt 4.4 ) Hypokalzämie(1); Hypokaliämie
Psychiatrische Erkrankungen		Schlafstörungen	Depression (und Verschlechterung)	Desorientiertheit (und Verschlechterung)	Halluzinationen; Verwirrtheit (insbesondere bei prädisponierten Patienten sowie die Verschlechterung bei Vorbestehen dieser Symptome)
Erkrankungen des Nervensystems		Kopfschmerzen, Schwindel	Geschmacksstörungen		Parästhesie
Augenerkrankungen			Sehstörungen / Verschwommensehen
Erkrankungen des Gastrointesti­naltrakts	Drüsenpolypen des Fundus (gutartig)	Diarrhoe; Übelkeit/ Erbrechen; Blähungen und Völlegefühl;			Mikroskopische Kolitis

		Verstopfung; Mundtrockenheit; Bauchschmerzen und -beschwerden
Leber- und Gallenerkrankungen		Erhöhte Leberenzymwerte (Transami-nasen, Y-GT)	erhöhtes Bilirubin		Leberzellschädi­gung, Gelbsucht, Leberversagen
Erkankungen der Haut und des Unterhautzellge­webes		Ausschlag/ Exanthem/ Eruption; Pruritus	Urtikaria; Angioödem		Stevens-Johnson-Syndrom; LyellSyndrom; Erythema multiforme; Photosensibilität; subakuter kutaner Lupus erythematodes (siehe Abschnitt 4.4).
Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen		Fraktur der Hüfte, des Handgelenks oder der Wirbelsäule (siehe Abschnitt 4.4)	Arthralgie; Myalgie
Erkrankungen der Nieren und Harnwege					Interstitielle Nephritis (mit möglicher Progression zu Nierenversagen)
Erkrankungen der Geschlechtsorgane und der Brustdrüse			Gynäkomastie
Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort	Thrombophlebitis an der Injektionsstelle	Asthenie, Müdigkeit und Unwohlsein	Erhöhte Körpertemperatur; periphere Ödeme

1. Hypokalzämie in Verbindung mit Hypomagnesämie

2. Muskelkrämpfe aufgrund von Elektrolytstörungen

Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung über das nationale Meldesystem anzuzeigen:

Bundesamt für Sicherheit im Gesundheitswesen, Traisengasse 51200 WIEN, Fax: + 43 (0) 50 555 36207, Website:.

4.9 Überdosierung

Symptome einer Überdosierung sind beim Menschen nicht bekannt.

Es wurden 240 mg Pantoprazol i.v. über 2 Minuten gegeben und gut vertragen.

Da Pantoprazol weitgehend proteingebunden ist, ist es nicht ohne Weiteres dialysierbar.

Sollte es zu einer Überdosierung mit klinischen Zeichen einer Vergiftung kommen, können, abgesehen von symptomatischer und unterstützender Behandlung, keine spezifischen therapeutischen Empfehlungen gegeben werden.

5. PHARMAKOLO­GISCHE EIGENSCHAFTEN

5.1 Pharmakodynamische Eigenschaften

Pharmakothera­peutische Gruppe: Protonenpumpe­ninhibitoren, ATC Code: A02BC02

Wirkmechanismus

Pantoprazol ist ein substituiertes Benzimidazol, das durch spezifische Reaktion mit den Protonenpumpen der Parietalzellen die Magensäuresekre­tion hemmt.

Pantoprazol wird im sauren Kompartiment der Parietalzelle in die aktive Form umgelagert und hemmt die H+/K±ATPase, d.h. die Endstufe der Salzsäureproduktion im Magen. Die Hemmung ist dosisabhängig und wirkt sowohl auf die basale als auch auf die stimulierte Magensäuresekre­tion. Bei den meisten Patienten wird innerhalb von 2 Wochen Symptomfreiheit erreicht. Wie bei anderen Protonenpumpen­hemmern und H2-Rezeptorenblockern wird durch die Behandlung mit Pantoprazol die Magensäure reduziert, wodurch es zu einem Gastrinanstieg proportional zu der Säurereduktion kommt. Der Gastrinanstieg ist reversibel. Da Pantoprazol an das Enzym distal zur Rezeptorebene bindet, kann es die Säuresekretion unabhängig von einer Stimulation durch andere Substanzen (Acetylcholin, Histamin, Gastrin) hemmen. Pantoprazol hat nach oraler und intravenöser Gabe den gleichen Effekt.

Pharmakodynamische Wirkungen

Die Nüchtern-Gastrinwerte steigen unter Pantoprazol an. Dieser Anstieg führt bei kurzzeitiger Anwendung meist nicht zu einem Anstieg über die obere Normgrenze hinaus. Eine Langzeittherapie führt in der Folge aber meist zu einer Verdoppelung der Gastrinwerte. Die Überschreitung der Normwerte geht jedoch nur in Einzelfällen mit einer exzessiven Erhöhung der Gastrinspiegel einher. In der Folge kommt es in seltenen Fällen in der Langzeitanwendung zu einer leichten bis mäßigen Vermehrung spezieller endokriner (ECL = enterochromaffin-like) Zellen des Magens (einfache bis adenomatöse Hyperplasie). Die Entstehung von Karzinoidvorstufen (atypische Hyperplasien) oder Magenkarzinoiden, wie sie in Tierversuchen berichtet wurden (siehe Abschnitt 5.3) wurden beim Menschen jedoch nicht beobachtet.

Den Ergebnissen von Tierversuchen zufolge ist ein Einfluss einer Langzeitbehandlung mit Pantoprazol, welche ein Jahr übersteigt, auf die endokrinen Parameter der Schilddrüsen nicht völlig auszuschließen.

Während der Behandlung mit sekretionshemmenden Arzneimitteln steigt das Serumgastrin als Reaktion auf die verminderte Säuresekretion an. CgA steigt aufgrund der erniedrigten gastrischen Azidität ebenfalls an. Die erhöhten CgA-Spiegel können Untersuchungen auf neuroendokrine Tumore beeinflussen.

Vorliegende veröffentlichte Daten legen den Schluss nahe, dass Protonenpumpen­hemmer fünf Tage bis zwei Wochen vor einer CgA-Messung abgesetzt werden sollten. Hierdurch soll erreicht werden, dass die durch eine PPI-Behandlung möglicherweise erhöhten CgA-Spiegel wieder in den Referenzbereich absinken.

5.2 Pharmakokinetische Eigenschaften

Allgemeine Pharmakokinetik

Die pharmakokinetischen Charakteristika nach Einmal- und Mehrfachgabe unterscheiden sich nicht. Pantoprazol besitzt im Dosisbereich von 10–80 mg sowohl nach oraler als auch nach intravenöser Gabe eine nahezu lineare Kinetik.

Verteilung

Die Serumproteinbindung von Pantoprazol liegt bei etwa 98 %. Das Verteilungsvolumen beträgt etwa 0,15 l/kg.

Biotransformation

Pantoprazol wird praktisch ausschließlich durch die Leber abgebaut. Die hauptsächliche Metabolisierung umfasst die Demethylierung durch CYP2C19 und anschließende Sulfatierung, andere Metabolisierun­gswege führen über die Oxidation durch CYP3A4.

Elimination

Die terminale Eliminationshal­bwertszeit beträgt ca. 1 h, die Clearance liegt bei ca. 0,1 l/h/kg. In wenigen Fällen wurden Probanden mit verlangsamter Elimination beobachtet. Aufgrund der spezifischen Bindung von Pantoprazol an die Parietalzelle korreliert die Eliminationshal­bwertszeit nicht mit der viel längeren Wirkdauer (Säuresekretshem­mung).

Der größte Teil der Metaboliten (ca. 80%) wird renal ausgeschieden, der Rest über die Faeces. Sowohl im Serum als auch im Urin ist der Hauptmetabolit das mit Sulfat konjugierte Desmethylpanto­prazol. Die Halbwertszeit des Hauptmetaboliten (ca. 1,5 h) ist nur unwesentlich länger als die von Pantoprazol.

Spezielle Patientengruppen

Patienten mit verlangsamtem Stoffwechsel

Etwa 3 % der europäischen Bevölkerung leiden an einem funktionellen CYP2C19 Enzymmangel (poor metabolizers=lan­gsame Verstoffwechsler). Bei diesen Personen wird Pantoprazol wahrscheinlich hauptsächlich über CYP3A4 katalysiert. Nach einer Einmalgabe von 40 mg Pantoprazol war die mittlere AUC etwa 6 mal höher in poor metabolizers als in Personen mit intakter CYP2C19 Enzymaktivität (extensive metabolizers). Die mittlere maximale Plasmakonzentration war um ca. 60 % erhöht. Diese Ergebnisse haben keinen Einfluss auf die Dosierung von Pantoprazol.

Nierenfunktion­sstörung

Bei Gabe von Pantoprazol bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion (incl. Dialyse-Patienten) ist keine Dosisreduktion erforderlich. Die Halbwertszeit von Pantoprazol ist wie bei gesunden Probanden kurz. Pantoprazol wird nur in sehr geringem Ausmaß dialysiert. Obwohl der Hauptmetabolit eine mäßig verlängerte Halbwertszeit (2 – 3 h) aufweist, tritt bei dieser dennoch raschen Ausscheidung keine Kumulation auf.

Leberfunktion­sstörung

Obwohl sich bei Patienten mit Leberzirrhose (Child A, Child B) die Halbwertszeit auf Werte zwischen 7 h und 9 h verlängert und sich die AUC-Werte um den Faktor 5 – 7 erhöhen; nimmt die maximale Serumkonzentration jedoch gegenüber Gesunden nur geringfügig um den Faktor 1,5 zu.

Ältere Patienten

Eine geringfügige Erhöhung von AUC und Cmax bei älteren gegenüber jüngeren Probanden hat ebenfalls keine klinische Relevanz.

Kinder und Jugendliche

Nach einer intravenösen Einzelgabe von 0,8 bzw. 1,6 mg Pantoprazol pro kg Körpergewicht bei Kindern zwischen 2 und 16 Jahren wurde kein signifikanter Zusammenhang zwischen dem Körpergewicht bzw. dem Alter und der Pantoprazol-Clearance gefunden. AUC und Verteilungsvolumen stimmten mit dem eines Erwachsenen überein.

5.3 Präklinische Daten zur Sicherheit

Tierversuche

Die präklinischen Daten aus konventionellen Studien zur Sicherheitsphar­makologie, zur Toxizität nach wiederholter Gabe und zur Genotoxizität lassen keine besonderen Gefahren für den Menschen erkennen.

In einer 2-Jahres-Karzinogenitätsstu­die an Ratten wurden neuroendokrine Neoplasmen gefunden. Darüberhinaus traten Plattenepithel-Papillome im Vormagen von Ratten auf. Der Mechanismus, der einer Entwicklung von Magenkarzinoiden durch substituierte Benzimidazole zugrunde liegt, wurde sorgfältig untersucht und lässt die Schlussfolgerung zu, dass es sich um eine Folgereaktion auf die stark erhöhten Serumgastrinspiegel bei der Ratte während der hochdosierten chronischen Gabe der Substanz handelt. Bei den 2-Jahresstudien an Nagetieren trat eine erhöhte Zahl von Lebertumoren bei Ratten und weiblichen Mäusen auf, die als Folge der hohen Metabolisierun­gsrate von Pantoprazol in der Leber interpretiert werden.

Bei Ratten wurde ein geringer Anstieg von Neoplasmen in der Schilddrüse in der höchsten Dosisgruppe (200 mg/kg) beobachtet. Das Auftreten dieser Neoplasmen hängt mit den durch Pantoprazol induzierten Veränderungen im Abbau von Thyroxin in der Leber der Ratten zusammen. Aufgrund der geringen therapeutischen Dosis beim Menschen sind schädliche Wirkungen auf die Schilddrüse nicht zu erwarten.

In tierexperimentellen Reproduktionsstu­dien wurden Anzeichen einer leichten Fetotoxizität bei Dosen oberhalb von 5 mg/kg beobachtet.

Untersuchungen ergaben weder Hinweise auf eine Beeinträchtigung der Fertilität noch auf teratogene Wirkungen.

Die Plazentagängigkeit wurde für Pantoprazol an der Ratte untersucht und nahm mit fortschreitender Trächtigkeit zu. Daher ist die Konzentration im Föten kurz vor dem Wurf erhöht.

6. PHARMAZEUTISCHE ANGABEN

6.1 Liste der sonstigen Bestandteile

Mannitol

Natriumcitrat­dihydrat

Natriumhydroxid (zur pH-Wert-Einstellung)

6.2 Inkompatibilitäten

Das Arzneimittel darf, außer mit den unter Abschnitt 6.6 aufgeführten, nicht mit anderen Arzneimitteln gemischt werden.

6.3 Dauer der Haltbarkeit

Ungeöffnete Durchstechflasche: 2 Jahre

Nach dem Rekonstituieren bzw. Rekonstituieren und Verdünnen wurde die chemische und physikalische Stabilität der Lösung für 12 Stunden bei 25°C nachgewiesen.

Hinweis: Die Lagerungszeiten für die rekonstituierte und die nach dem Rekonstituieren verdünnte Lösung dürfen nicht addiert werden. Die maximale Lagerungszeit beträgt sowohl für das rekonstituierte Arzneimittel als auch für die gebrauchsfertige Lösung 12 Stunden bei 25°C.

Aus mikrobiologischer Sicht sollte das Produkt sofort verwendet werden. Wenn das Produkt nicht sofort verwendet wird, ist der Anwender für die Dauer und die Bedingungen der Aufbewahrung verantwortlich, die normalerweise nicht länger als 12 Stunden bei 25°C betragen sollte, ausgenommen die Rekonstituierung und die anschließende Verdünnung erfolgten unter kontrollierten und validierten aseptischen Bedingungen.

6.4 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Aufbewahrung

Nicht über 25°C lagern. Durchstechflasche im Umkarton aufbewahren, um den Inhalt vor Licht zu schützen.

Aufbewahrungsbe­dingungen nach Rekonstitution des Arzneimittels, siehe Abschnitt 6.3.

6.5 Art und Inhalt des Behältnisses

10 ml-Durchstechflasche aus Klarglas (Typ I) mit einer Flip-off-Kappe aus Aluminium/Kun­ststoff und einem Gummistopfen (Typ I), die 40 mg Pulver zur Herstellung einer Injektionslösung enthält.

Packungsgrößen 1, 5, 10 bzw. 20 Durchstechflas­chen.

Es werden möglicherweise nicht alle Packungsgrößen in den Verkehr gebracht.

6.6 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Beseitigung und sonstige Hinweise zur Handhabung

Für die Herstellung einer gebrauchsfertigen Lösung werden 10 ml Natriumchlori­dlösung 9 mg/ml (0,9%) in die Durchstechflasche mit der Trockensubstanz injiziert. Die rekonstituierte Lösung sollte farblos sein. Diese Lösung kann entweder direkt oder nach dem Mischen mit 100 ml Natriumchlori­dlösung 9 mg/ml (0,9%) oder 5%-iger Glucoselösung (55 mg/ml) verabreicht werden. Beim Verdünnen sollte ein Glas- oder Kunststoffbehälter verwendet werden.

Die chemische und physikalische Gebrauchsstabilität nach dem Rekonstituieren bzw. Rekonstituieren und Verdünnen ist für 12 Stunden bei 25°C belegt.

Aus mikrobiologischer Sicht sollte das Produkt sofort verwendet werden.

Pantoprazol Noridem darf nicht mit anderen Lösungen als den vorstehend genannten aufgelöst oder gemischt werden.

Das Arzneimittel ist intravenös über einen Zeitraum von 2–15 Minuten zu verabreichen.

Der Inhalt der Durchstechflasche ist nur für die einmalige Verwendung bestimmt. Reste des Arzneimittels in der Durchstechflasche und Lösungen, deren Aussehen sich geändert hat (z.B. Trübungen oder Ausfällungen) müssen entsprechend den geltenden Bestimmungen entsorgt werden.

Mehr Informationen über das Medikament Pantoprazol Noridem 40 mg Pulver zur Herstellung einer Injektionslösung

Arzneimittelkategorie: standardarzneimittel
Suchtgift: Nein
Psychotrop: Nein
Zulassungsnummer: 1-30960
Rezeptpflichtstatus: Arzneimittel zur wiederholten Abgabe gegen aerztliche Verschreibung
Abgabestatus: Abgabe durch eine (öffentliche) Apotheke
Inhaber/-in:
Noridem Enterprises Ltd, Evagorou & Makariou, Mitsi Building 3, Suit 115 -, 1065 Nicosia, Zypern