Melphalan medac 50 mg Pulver und Lösungsmittel zur Herstellung einer Injektions-/Infusionslösung - Zusammengefasste Informationen

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Melphalan medac 50 mg Pulver und Lösungsmittel zur Herstellung einer Injektions-/Infusionslösung

2. QUALITATIVE UND QUANTITATIVE ZUSAMMENSETZUNG

Melphalan medac ist als Packungseinheit erhältlich, bestehend aus einer Durchstechflasche mit Pulver, das 50 mg Melphalan (als Melphalanhydrochlo­rid) enthält, und einer Durchstechflasche mit Lösungsmittel, die 10 ml Lösungsmittel enthält.

Wenn eine Packung mit 10 ml des Lösungsmittels rekonstituiert wird, enthält die resultierende Lösung

5 mg wasserfreies Melphalan/ml.

Sonstige Bestandteile mit bekannter Wirkung

Jede Durchstechflasche mit Lösungsmittel enthält 53 mg Natrium in Form von Natriumcitrat, 0,52 ml (0,4 g) Ethanol und 6,0 ml Propylenglycol.

Vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile, siehe Abschnitt 6.1.

3. DARREICHUNGSFORM

Pulver und Lösungsmittel zur Herstellung einer Injektions-/Infusionslösung

Pulver: Gebrochen weißes bis hellbraunes gefriergetrocknetes Pulver.

Lösungsmittel: Klare, farblose Lösung, frei von sichtbaren Partikeln.

Der pH-Wert der rekonstituierten Lösung beträgt 6,5.

4. KLINISCHE ANGABEN

4.1 Anwendungsgebiete

Melphalan medac wird in der konventionellen intravenösen Dosierung zur Behandlung des multiplen Myeloms und des fortgeschrittenen Ovarialkarzinoms angewendet.

Melphalan medac wird in hoher intravenöser Dosierung mit oder ohne hämatopoetische

Stammzelltran­splantation zur Behandlung des multiplen Myeloms und des Neuroblastoms im Kindesalter angewendet.

Melphalan medac wird als regionale arterielle Perfusion zur Behandlung des lokalisierten malignen Melanoms der Extremitäten und des lokalisierten Weichteilsarkoms der Extremitäten angewendet.

Melphalan medac kann in den oben genannten Anwendungsgebieten allein oder in Kombination mit anderen zytotoxischen Arzneimitteln angewendet werden.

4.2 Dosierung und Art der Anwendung

Melphalan medac darf nur von einem Facharzt verordnet werden, der Erfahrung in der Behandlung von malignen Erkrankungen hat. Wegen der myelodepressiven Wirkung von Mephalan medac ist während der Therapie eine regelmäßige Blutbildkontrolle, gegebenenfalls mit Behandlungsabbruch oder Dosisanpassung erforderlich. Die Anwendung von Melphalan medac darf nur unter sorgfältiger hämatologischer Kontrolle erfolgen. Bei einem ungewöhnlich starken Abfall der Leukozyten- oder Thrombozytenwerte sollte die Behandlung vorübergehend unterbrochen werden (siehe Abschnitt 4.4).

Dosierung

Parenterale Verabreichung

Melphalan medac ist nur zur intravenösen Anwendung und regionalen arteriellen Perfusion bestimmt. In Dosen über 140 mg/m2 darf Melphalan medac nicht ohne hämatopoetische Stammzelltran­splantation gegeben werden.

Multiples Myelom

Melphalan medac wird intermittierend allein oder in Kombination mit anderen zytotoxischen Arzneimitteln verabreicht. Darüber hinaus wurde die Verabreichung von Prednison in eine Reihe von Behandlungsplänen aufgenommen.

Wird Melphalan als Monotherapie angewendet, beträgt eine übliche intravenöse Dosierung 0,4 mg/kg Körpergewicht (16 mg/m2 Körperoberfläche). Die Behandlung wird in geeigneten Abständen (z. B. einmal alle 4 Wochen) wiederholt, vorausgesetzt, dass das periphere Blutbild sich zwischenzeitlich erholt hat.

Bei der Hochdosistherapie kommen in der Regel intravenöse Einzeldosen von 100 bis 200 mg/m2 Körperoberfläche (etwa 2,5 bis 5,0 mg/kg Körpergewicht) zur Anwendung. Nach der Verabreichung von Dosen über 140 mg/m2 Körperoberfläche ist eine hämatopoetische Stammzelltran­splantation jedoch unbedingt erforderlich. Hydrierung und forcierte Diurese werden ebenfalls empfohlen.

Ovarielles Adenokarzinom

Bei Anwendung als intravenöse Monotherapie wurde häufig eine Dosierung von 1 mg/kg Körpergewicht (ungefähr 40 mg/m2 Körperoberfläche), verabreicht in Abständen von 4 Wochen, angewendet.

In Kombination mit anderen zytotoxischen Arzneimitteln wurden intravenöse Dosierungen von 0,3 bis 0,4 mg/kg Körpergewicht (12 bis 16 mg/m2 Körperoberfläche) in Abständen von 4 bis 6 Wochen angewendet.

Fortgeschrittenes Neuroblastom

Dosen von 100 bis 240 mg/m2 Körperoberfläche (manchmal gleichmäßig über 3 aufeinander­folgende Tage verteilt) wurden zusammen mit einer hämatopoetischen Stammzelltran­splantation entweder als Monotherapie oder in Kombination mit Radiotherapie und/oder anderen zytotoxischen Arzneimitteln angewendet.

Malignes Melanom

Die regionale hypertherme Perfusion mit Melphalan wurde bei der Behandlung des frühen malignen Melanoms als Ergänzung zu einem chirurgischen Eingriff und bei einer fortgeschrittenen, aber lokalisierten Erkrankung als Palliativbehandlung angewendet. Einzelheiten zur verwendeten Perfusionstechnik und Dosierung sind der wissenschaftlichen Literatur zu entnehmen. Ein typischer Dosierungsbereich für die Perfusion der oberen Extremität ist 0,6–1,0 mg/kg Körpergewicht und für die Perfusion der unteren Extremität 0,8–1,5 mg/kg Körpergewicht.

Weichteilsarkom

Die regionale hypertherme Perfusion mit Melphalan wurde bei der Behandlung aller Stadien des lokalisierten Weichteilsarkoms angewendet, gewöhnlich in Kombination mit einem chirurgischen Eingriff. Ein typischer Dosierungsbereich für die Perfusion der oberen Extremität ist 0,6–1,0 mg/kg Körpergewicht und für die Perfusion der unteren Extremität 1,0–1,4 mg/kg Körpergewicht.

Kinder und Jugendliche

Melphalan in konventioneller Dosierung ist bei Kindern nur selten angezeigt und es können keine Dosierungsrichtli­nien angegeben werden. Bei Kindern mit Neuroblastom wurden Injektionen von hochdosiertem Melphalan zusammen mit einer hämatopoetischen Stammzelltran­splantation angewendet. In diesem Fall können die für Erwachsene geltenden Dosierungsrichtli­nien auf Basis der Körperoberfläche herangezogen werden.

Ältere Patienten

Obwohl Melphalan bei älteren Patienten häufig in konventioneller Dosierung angewendet wird, liegen keine spezifischen Informationen zur Anwendung bei dieser Untergruppe von Patienten vor.

Zur Anwendung von hochdosiertem Melphalan bei älteren Patienten liegen nur begrenzte Erfahrungen vor. Bevor Melphalan medac in einer hohen Dosierung bei älteren Patienten angewendet wird, müssen daher ein angemessener Allgemeinzustand und eine ausreichende Organfunktion der Patienten sichergestellt se­in.

Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion

Die Melphalan-Clearance ist zwar variabel, kann aber bei eingeschränkter Nierenfunktion verringert sein.

Bei konventioneller intravenöser Dosierung von Melphalan medac (16 bis 40 mg/m2 Körperoberfläche) wird empfohlen, die Anfangsdosis um 50 % zu verringern und die nachfolgende Dosierung an den Grad der hämatologischen Suppression anzupassen.

Bei hohen intravenösen Melphalan-Dosen (100 bis 240 mg/m2 Körperoberfläche) ist die Notwendigkeit einer Dosisreduktion vom Ausmaß der Nierenfunktion­seinschränkung und vom therapeutischen Bedarf abhängig, sowie davon, ob hämatopoetische Stammzellen reinfundiert werden. In Dosen über 140 mg/m2 darf Melphalan medac nicht ohne hämatopoetische Stammzelltran­splantation gegeben werden.

Als Anhaltspunkt für die Behandlung mit hochdosiertem Melphalan ohne hämatopoetische Stammzelltran­splantation bei Patienten mit mäßig eingeschränkter Nierenfunktion (Kreatinin-Clearance 30 bis 50 ml/min) gilt in der Regel eine Dosisreduktion von 50 %.

Hochdosiertes Melphalan (über 140 mg/m2) darf bei Patienten mit stärker eingeschränkter Nierenfunktion nicht ohne hämatopoetische Stammzelltran­splantation angewendet werden.

In Kombination mit hämatopoetischer Stammzelltran­splantation wurde hochdosiertes Melphalan selbst bei dialyseabhängigen Patienten mit Nierenversagen im Endstadium erfolgreich angewendet. Einzelheiten hierzu sind der betreffenden Fachliteratur zu entnehmen.

Thromboembolische Ereignisse

Melphalan ist in Kombination mit Lenalidomid und Prednison oder Thalidomid und Prednison oder Dexamethason mit einem erhöhten Risiko für venöse Thromboembolien (überwiegend tiefe Venenthrombose und pulmonale Embolie) verbunden.

Mindestens während der ersten 5 Monate der Behandlung sollte insbesondere bei Patienten mit weiteren thrombotischen Risikofaktoren eine Thromboseprophylaxe durchgeführt werden. Die Entscheidung für Maßnahmen zur Thromboseprophylaxe sollte nach sorgfältiger Beurteilung der zugrunde liegenden Risikofaktoren für jeden Patienten individuell getroffen werden (siehe Abschnitte 4.4 und 4.8).

Treten bei einem Patienten thromboembolische Ereignisse auf, ist die Behandlung abzubrechen und eine Standard-Antikoagulati­onstherapie einzuleiten. Sobald sich der Zustand des Patienten unter der Antikoagulati­onstherapie stabilisiert hat und jegliche Komplikationen des thromboembolischen Ereignisses behandelt worden sind, kann die Behandlung mit Melphalan in Kombination mit Lenalidomid und Prednison oder Thalidomid und Prednison oder Dexamethason nach einer Nutzen-Risiko-Beurteilung wieder mit der ursprünglichen Dosis fortgesetzt werden. Der Patient sollte die Antikoagulati­onstherapie während der Behandlung mit Melphalan fortsetzen.

Art der Anwendung

Bei intravenöser Verabreichung wird empfohlen, Melphalan medac über einen desinfizierten Injektionsport langsam in eine schnelllaufende Infusionslösung zu injizieren.

Falls die direkte Injektion in eine schnelllaufende Infusion nicht angebracht ist, kann Melphalan medac in einem Infusionsbeutel verdünnt verabreicht werden.

Melphalan medac ist nicht kompatibel mit Infusionslösungen, die Dextrose enthalten. Es wird empfohlen, für die intravenöse Infusion ausschließlich eine Natriumchlorid-Lösung 0,9 % m/V zu verwenden.

Hinweise zur Verdünnung des Arzneimittels vor der Anwendung, siehe Abschnitt 6.6.

Bei weiterer Verdünnung in einer Infusionslösung ist die Stabilität von Melphalan medac vermindert, und die Abbaugeschwin­digkeit nimmt mit steigender Temperatur rasch zu. Wenn Melphalan medac bei Raumtemperatur (ungefähr 25 °C) infundiert wird, sollte die Zeit von der Herstellung der Injektionslösung bis zur Beendigung der Infusion insgesamt nicht mehr als 1,5 Stunden betragen.

Sollte in der rekonstituierten oder verdünnten Lösung eine sichtbare Trübung oder eine Kristallisation auftreten, muss die Zubereitung verworfen werden.

Es ist darauf zu achten, eine Extravasation von Melphalan medac zu vermeiden. Bei schlecht zugänglichen peripheren Venen sollte die Verwendung eines zentralen Venenkatheters in Betracht gezogen werden.

Bei Verabreichung von hochdosiertem Melphalan medac mit oder ohne autologe Knochenmarktran­splantation wird empfohlen, die Verabreichung über einen zentralen Venenkatheter vorzunehmen.

Die Patienten müssen während der intravenösen Verabreichung vor äußerem Kontakt mit der Melphalan-Injektions-/Infusionslösung geschützt werden (siehe Abschnitt 4.4).

Einzelheiten zum Verfahren der regionalen arteriellen Perfusion sind der wissenschaftlichen Literatur zu entnehmen.

4.3 Gegenanzeigen

Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen Bestandteile. Stillzeit (siehe Abschnitt 4.6)

4.4 Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung

Melphalan medac ist ein zytotoxisches Arzneimittel, das zur allgemeinen Klasse der alkylierenden Substanzen gehört. Es darf nur von Ärzten verschrieben werden, die über Erfahrung in der Behandlung maligner Erkrankungen mit derartigen Substanzen verfügen.

Wie bei jeder Hochdosis-Chemotherapie sind Vorsichtsmaßnahmen zur Verhinderung des Tumorlyse-Syndroms zu treffen.

Eine Impfung mit Lebendimpfstoff kann bei immungeschwächten Patienten Infektionen hervorrufen. Daher werden Impfungen mit Lebendimpfstoffen nicht empfohlen.

Da Melphalan myelosuppressiv wirkt, sind häufige Kontrollen des Blutbilds während der Behandlung unerlässlich und die Verabreichung sollte falls nötig verschoben bzw. die Dosierung angepasst werden.

Melphalan medac-Lösung kann bei Extravasation lokale Gewebeschäden verursachen und sollte daher nicht direkt in eine periphere Vene injiziert werden. Es wird empfohlen, die Melphalan medac-Lösung durch langsame Injektion in eine schnelllaufende intravenöse Infusion über einen desinfizierten Injektionsport oder einen zentralen Venenkatheter zu verabreichen.

Angesichts der damit verbundenen Gefahren und des Grads der erforderlichen unterstützenden Maßnahmen sollte die Verabreichung von hochdosiertem Melphalan auf spezialisierte Zentren mit geeigneten Einrichtungen beschränkt sein und nur von erfahrenen Ärzten durchgeführt werden.

Bei Patienten, die hochdosiertes Melphalan erhalten, sollten gegebenenfalls eine prophylaktische Verabreichung von Antiinfektiva und die Verabreichung von Blutprodukten in Erwägung gezogen werden.

Bevor hochdosiertes Melphalan angewendet wird, müssen ein angemessener Allgemeinzustand und eine ausreichende Organfunktion sichergestellt sein. In Dosen über 140 mg/m2 darf Melphalan nicht ohne hämatopoetische Stammzelltran­splantation gegeben werden.

Wie bei jeder zytotoxischen Chemotherapie müssen angemessene Maßnahmen zur Empfängnisverhütung angewendet werden, wenn einer der Partner Melphalan medac erhält.

Sichere Handhabung von Melphalan medac

Bei der Handhabung von Zubereitungen mit Melphalan medac sind die Richtlinien für den Umgang mit zytotoxischen Arzneimitteln zu befolgen. Die Augen, die Haut und die Schleimhäute der Patienten müssen vor dem Kontakt mit der Melphalan-Injektions-/Infusionlösung oder der rekonstituierten Lösung geschützt werden.

Überwachung

Da Melphalan stark myelosuppressiv wirkt, sind regelmäßige Blutbildkontrollen zwingend erforderlich, um eine übermäßige Myelosuppression sowie das Risiko einer irreversiblen Knochenmarkaplasie zu vermeiden. Die Zahl der Blutzellen kann auch nach Abbruch der Behandlung weiterhin abfallen, daher sollte die Behandlung beim ersten Anzeichen eines ungewöhnlich starken Abfalls der Leukozyten- oder Thrombozytenzahlen vorübergehend unterbrochen werden. Angesichts der erhöhten Knochenmarkto­xizität sollte Melphalan medac bei Patienten, die sich einer kürzlich durchgeführten Strahlen- oder Chemotherapie unterzogen haben, mit Vorsicht eingesetzt werden.

Neutropenie und Thrombozytopenie

Bei älteren Patienten mit neu diagnostiziertem multiplem Myelom, die mit Melphalan in Kombination mit Lenalidomid und Prednison oder Thalidomid und Prednison oder Dexamethason behandelt wurden, wurde eine erhöhte Rate hämatologischer Toxizitäten, besonders Neutropenie und Thrombozytopenie, beobachtet. Patienten und Ärzten wird empfohlen, auf Anzeichen und Symptome von Blutungen einschließlich Petechien und Epistaxis zu achten, besonders bei Patienten, die die beschriebenen Kombinationsbe­handlungen erhalten (Abschnitt 4.8).

Venöse thromboembolische Ereignisse

Patienten, die mit Melphalan in Kombination mit Lenalidomid und Prednison oder Thalidomid und Prednison oder Dexamethason behandelt werden, haben ein erhöhtes Risiko für tiefe Venenthrombose und Lungenembolie (siehe Abschnitt 4.8). Das Risiko scheint in den ersten 5 Monaten der Therapie am größten zu sein, besonders bei Patienten mit zusätzlichen thrombotischen Risikofaktoren (z. B. Rauchen, Hypertonie, Hyperlipidämie und Thrombose in der Vorgeschichte). Diese Patienten sollten engmaschig überwacht werden, und es sollten Maßnahmen zur Minimierung aller veränderbaren Risikofaktoren ergriffen werden. Empfehlungen zur Thromboseprophylaxe und Dosierung/Anti­koagulationsthe­rapie finden Sie in Abschnitt 4.2. Patienten und Ärzten wird empfohlen, auf die Anzeichen und Symptome einer Thromboembolie zu achten. Die Patienten sollten angewiesen werden, einen Arzt aufzusuchen, wenn sie Symptome wie Kurzatmigkeit, Brustkorbschmerzen oder Schwellung der Arme oder Beine entwickeln. Tritt bei einem Patienten ein thromboembolisches Ereignis auf, ist die Behandlung sofort abzubrechen und die Standard-Antikoagulati­onstherapie einzuleiten. Sobald sich der Patient unter der Antikoagulati­onstherapie stabilisiert hat und alle Komplikationen des thromboembolischen Ereignisses kontrolliert sind, kann die Melphalan-Gabe in Kombination mit Lenalidomid und Prednison oder Thalidomid und Prednison oder Dexamethason in Abhängigkeit von einer Nutzen-Risiko-Bewertung in der ursprünglichen Dosis wieder aufgenommen werden. Der Patient sollte die Antikoagulati­onstherapie während des gesamten Behandlungsverlaufs fortsetzen.

Eingeschränkte Nierenfunktion

Die Clearance von Melphalan kann bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion, die möglicherweise auch eine urämische Knochenmarksup­pression aufweisen, verringert sein. Daher kann eine Dosisreduktion erforderlich sein (siehe Abschnitt 4.2). Zu einem Anstieg der Blutharnstoffwerte siehe Abschnitt 4.8.

Mutagenität

Melphalan ist bei Tieren mutagen. Bei mit Melphalan behandelten Patienten wurden Chromosomenabe­rrationen beobachtet.

Kanzerogenität (zweiter Primärtumor)

Akute myeloische Leukämie (AML) und myelodysplastische Syndrome (MDS)

Berichten zufolge kann Melphalan, ebenso wie andere alkylierende Substanzen, Leukämie verursachen. Nach Anwendung von Melphalan zur Behandlung von Erkrankungen wie Amyloidose, malignem Melanom, multiplem Myelom, Makroglobulinämie, Kälteagglutinin­krankheit und Ovarialkarzinom wurden Fälle von akuter Leukämie beschrieben.

Bei Patientinnen mit Ovarialkarzinom, die mit alkylierenden Substanzen einschließlich Melphalan behandelt wurden, war die Inzidenz von akuter Leukämie im Vergleich zu Patientinnen, die solche Substanzen nicht erhielten, signifikant erhöht.

Wenn die Anwendung von Melphalan in Betracht gezogen wird, muss zuvor das leukämogene Risiko gegen den potenziellen therapeutischen Nutzen abgewogen werden, insbesondere wenn die Anwendung von Melphalan in Kombination mit Thalidomid oder Lenalidomid und Prednison in Betracht gezogen wird, da sich gezeigt hat, dass diese Kombinationen das leukämogene Risiko erhöhen können. Vor, während und nach der Behandlung müssen die Ärzte daher den Patienten jederzeit mittels der üblichen Messungen untersuchen, um eine frühzeitige Erkennung von Krebs sicherzustellen und gegebenenfalls eine Behandlung einzuleiten.

Solide Tumoren

Die Anwendung von Alkylantien wurde mit der Entwicklung eines zweiten primären Malignoms (SPM) in Verbindung gebracht. Insbesondere Melphalan in Kombination mit Lenalidomid und Prednison und, in geringerem Maße, Thalidomid und Prednison wurde mit einem erhöhten Risiko für ein solides SPM bei älteren, neu diagnostizierten Patienten mit multiplem Myelom in Verbindung gebracht.

Vor der Verabreichung von Melphalan sollten Patientenmerkmale (z. B. Alter, ethnische Zugehörigkeit), die primäre Indikation und die Behandlungsmo­dalitäten (z. B. Strahlentherapie, Transplantation) sowie umweltbedingte Risikofaktoren (z. B. Tabakkonsum) bewertet werden.

Empfängnisver­hütung

Aufgrund eines erhöhten Risikos venöser Thromboembolien bei Patienten, die mit Melphalan in Kombination mit Lenalidomid und Prednison oder in Kombination mit Thalidomid und Prednison oder Dexamethason behandelt werden, werden orale Kombinationspräpa­rate zur Empfängnisverhütung nicht empfohlen. Wenn eine Patientin derzeit ein orales Kombinationspräpa­rat zur Empfängnisverhütung anwendet, sollte sie auf andere zuverlässige Verhütungsmethoden umsteigen (d. h. ovulationshemmende reine Progesteronpillen wie Desogestrel, Barrieremethode usw.). Das Risiko einer venösen Thromboembolie besteht noch 4–6 Wochen nach Absetzen des oralen Kombinationspräpa­rates zur Empfängnisver­hütung.

Auswirkungen auf die Fertilität

Melphalan verursacht bei prämenopausalen Frauen eine Unterdrückung der Ovarialfunktion, was bei einer erheblichen Zahl von Patientinnen zu Amenorrhoe führt.

Einige tierexperimentelle Studien geben Hinweise darauf, dass Melphalan eine unerwünschte Wirkung auf die Spermatogenese haben kann. Daher ist es möglich, dass Melphalan bei männlichen Patienten zu einer vorübergehenden oder dauerhaften Sterilität führt.

Sonstige Bestandteile mit bekannter Wirkung

Natrium

Dieses Arzneimittel enthält 53 mg Natrium pro Durchstechflasche Lösungsmittel, entsprechend 2,7 % der von der WHO für einen Erwachsenen empfohlenen maximalen täglichen Natriumaufnahme mit der Nahrung von 2 g.

Ethanol

Eine Dosis von 240 mg/m2 dieses Arzneimittels, die einem 70 kg schweren Erwachsenen verabreicht wird, würde zu einer Ethanolexposition von 47 mg/kg führen, was einen Anstieg der Blutalkoholkon­zentration (BAK) von etwa 7,8 mg/100 ml verursachen kann.

Eine Dosis von 240 mg/m2 dieses Arzneimittels, die einem Neugeborenen (Kind im Alter von 0 Jahren) mit einem Gewicht von 3 kg verabreicht wird, würde zu einer Ethanolexposition von 135 mg/kg führen, was einen Anstieg der Blutalkoholkon­zentration (BAK) von etwa 23 mg/100 ml verursachen kann. Ein Kind im Alter von 6 Jahren mit einem Gewicht von 20 kg wäre einer Ethanolexposition von 76 mg/kg ausgesetzt, was einen Anstieg der BAK von etwa 13 mg/100 ml verursachen würde.

Zum Vergleich: Bei einem Erwachsenen, der ein Glas Wein oder 500 ml Bier trinkt, liegt die BAK wahrscheinlich bei etwa 50 mg/100 ml. Die gleichzeitige Verabreichung mit Arzneimitteln, die z. B. Propylenglycol oder Ethanol enthalten, kann zu einer Akkumulation von Ethanol führen und unerwünschte Nebenwirkungen hervorrufen, besonders bei Kleinkindern mit geringer oder unausgereifter Stoffwechselka­pazität.

Ein gesundheitliches Risiko besteht bei Alkoholkranken. Zu berücksichtigen bei schwangeren Frauen und Kindern, insbesondere bei Kindern mit Lebererkrankungen oder Epilepsie.

Propylenglycol

Dieses Arzneimittel enthält 6,00 ml (6.240 mg) Propylenglycol pro Durchstechflasche des Lösungsmittels.

Für Propylenglycol wurde bei Tieren oder Menschen keine Reproduktions- oder Entwicklungsto­xizität gezeigt, es kann aber den Fötus erreichen. Als Konsequenz sollte die Anwendung von Propylenglycol bei schwangeren Patientinnen im Einzelfall abgewogen werden.

Bei Patienten mit eingeschränkter Nieren- oder Leberfunktion ist eine medizinische Überwachung erforderlich, da verschiedene unerwünschte Wirkungen, die Propylenglycol zugeschrieben werden, berichtet wurden, z. B. Nierenfunktion­sstörung (akute Tubulusnekrose), akutes Nierenversagen und Leberfunktion­sstörung.

Unter hohen Dosen oder bei längerer Anwendung von Propylenglycol wurde über verschiedene unerwünschte Ereignisse wie Hyperosmolalität, Lactatacidose, Nierenfunktion­sstörung (akute Tubulusnekrose), akutes Nierenversagen, Kardiotoxizität (Arrhythmie, Hypotonie), Erkrankungen des Zentralnerven­systems (Depression, Koma, Krampfanfälle), Atemdepression, Dyspnoe,

Leberfunktion­sstörung, hämolytische Reaktionen (intravaskuläre Hämolyse), Hämoglobinurie und Multiorganversagen berichtet. Daher können Dosen über 500 mg/kg/Tag bei Kindern über 5 Jahren angewendet werden, müssen jedoch im Einzelfall bewertet werden.

Unerwünschte Wirkungen sind normalerweise nach Absetzen von Propylenglycol reversibel; in schwereren Fällen kann eine Hämodialyse erforderlich sein.

Eine medizinische Überwachung ist erforderlich.

4.5 Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen

Impfungen mit Lebendimpfstoffen werden bei immungeschwächten Personen nicht empfohlen (siehe Abschnitt 4.4).

Die gleichzeitige Anwendung von Nalidixinsäure mit hochdosiertem intravenösem Melphalan hat bei Kindern zu Todesfällen infolge hämorrhagischer Enterokolitis geführt.

Bei Kindern und Jugendlichen wurde für das Busulfan-Melphalan-Schema berichtet, dass die Verabreichung von Melphalan innerhalb von 24 Stunden nach der letzten oralen Busulfan-Verabreichung einen Einfluss auf die Entstehung von Toxizitäten haben kann.

Nach Knochenmarktran­splantationen wurde bei Patienten, die hochdosiertes intravenöses Melphalan erhielten und denen anschließend Ciclosporin zur Verhütung einer Graft-versus-Host-Reaktion verabreicht wurde, eine Einschränkung der Nierenfunktion beschrieben.

4.6 Fertilität, Schwangerschaft und Stillzeit

Empfängnisver­hütung bei Männern und Frauen im gebärfähigen Alter

Wie bei allen zytotoxischen Behandlungen müssen männliche und weibliche Patienten, die Melphalan anwenden, bis zu sechs Monate nach Beendigung der Behandlung wirksame und zuverlässige Methoden der Empfängnisverhütung anwenden.

Schwangerschaft

Bisher liegen keine oder nur sehr begrenzte Erfahrungen mit der Anwendung von Melphalan bei Schwangeren vor. Tierexperimentelle Studien haben eine Reproduktionsto­xizität gezeigt (siehe Abschnitt 5.3). Es ist nicht bekannt, ob für den Menschen ein Risiko besteht. Aufgrund der mutagenen Eigenschaften und der strukturellen Ähnlichkeit von Melphalan mit bekannten teratogenen Substanzen ist es jedoch möglich, dass Melphalan bei Kindern von behandelten Patienten angeborene Fehlbildungen verursachen kann.

Die Anwendung von Melphalan während der Schwangerschaft sollte nach Möglichkeit vermieden werden, insbesondere im ersten Trimester. Im Einzelfall muss das potenzielle Risiko für den Fetus gegen den zu erwartenden Nutzen für die Mutter abgewogen werden.

Stillzeit

Es ist nicht bekannt, ob Melphalan oder seine Metabolite beim Menschen in die Muttermilch übergehen. Mütter, die Melphalan erhalten, dürfen nicht stillen.

Fertilität

Melphalan verursacht bei prämenopausalen Frauen eine Unterdrückung der Ovarialfunktion, was bei einer erheblichen Zahl von Patientinnen zu Amenorrhoe führt.

Einige tierexperimentelle Studien geben Hinweise darauf, dass Melphalan eine unerwünschte Wirkung auf die Spermatogenese haben kann (siehe Abschnitt 5.3). Daher ist es möglich, dass Melphalan bei männlichen Patienten zu einer vorübergehenden oder dauerhaften Sterilität führt.

Es wird empfohlen, dass Männer, die mit Melphalan behandelt werden, während der Behandlung und bis zu 6 Monate danach kein Kind zeugen und dass sie aufgrund der Möglichkeit einer irreversiblen Unfruchtbarkeit als Folge der Melphalan-Behandlung vor der Behandlung eine Beratung zur Spermienkonser­vierung erhalten.

4.7 Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen

Es gibt keine Daten zu den Auswirkungen der Behandlung mit Melphalan auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen. Auf Basis des pharmakologischen Profils wird ein solcher Effekt nicht erwartet. Der allgemeine Gesundheitszustand von Patienten mit malignen Erkrankungen ist hierbei jedoch ebenfalls zu berücksichtigen.

4.8 Nebenwirkungen

Für dieses Arzneimittel existiert keine klinische Dokumentation nach heutigen Maßstäben, die zur Häufigkeitsbes­timmung der Nebenwirkungen unterstützend herangezogen werden könnte. Die Häufigkeit von Nebenwirkungen kann je nach Anwendungsgebiet, erhaltener Dosis und je nachdem, ob das Arzneimittel in Kombination mit anderen therapeutischen Substanzen verabreicht wird, variieren.

Zur Einteilung der Häufigkeit wurde folgende Konvention zugrunde gelegt: sehr häufig (> 1/10), häufig (> 1/100, < 1/10), gelegentlich (> 1/1.000, < 1/100), selten (> 1/10.000, < 1/1.000), sehr selten (< 1/10.000), nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar).

Gutartige, bösartige und unspezifische Neubildungen (einschl. Zysten und Polypen)

Nicht bekannt: sekundäre akute myeloische Leukämie und myelodysplastisches Syndrom (siehe Abschnitt 4.4), zweiter Primärtumor (siehe Abschnitt 4.4).

Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems

Sehr häufig: Knochenmarkde­pression, die zu Leukopenie, Thrombozytopenie und Anämie führt

Selten: hämolytische Anämie

Bei älteren Patienten mit neu diagnostiziertem multiplem Myelom, die mit Melphalan in Kombination mit Lenalidomid und Prednison oder Thalidomid und Prednison oder Dexamethason behandelt wurden, wurde eine erhöhte Rate hämatologischer Toxizitäten, besonders Neutropenie und Thrombozytopenie, beobachtet (siehe Abschnitt 4.4).

Erkrankungen des Immunsystems

Selten: allergische Reaktionen (siehe Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellge­webes)

Über allergische Reaktionen auf Melphalan, wie beispielsweise Urtikaria, Ödem, Hautausschläge und anaphylaktischer Schock, wurde nach Verabreichung der Initialdosis oder von nachfolgenden Dosen gelegentlich berichtet, insbesondere nach intravenöser Verabreichung. Auch über Herzstillstand wurde in seltenen Fällen im Zusammenhang mit diesen Ereignissen berichtet.

Gefäßerkrankungen

Nicht bekannt: tiefe Venenthrombose und Lungenembolie

Tiefe Venenthrombose und Lungenembolie wurden mit der Anwendung von Melphalan in Kombination mit Thalidomid und Prednison oder Dexamethason und in geringerem Maße mit Lenalidomid und Prednison in Verbindung gebracht (siehe Abschnitte 4.2 und 4.4).

Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums

Selten: interstitielle Pneumonie und Lungenfibrose (einschließlich Berichte von Fällen mit

tödlichem Ausgang)

Erkrankungen des Gastrointesti­naltrakts

Sehr häufig: Übelkeit, Erbrechen und Diarrhoe; Stomatitis bei hoher Dosierung

Selten: Stomatitis bei konventioneller Dosierung

Bei Patienten, die hohe intravenöse Melphalan-Dosen in Verbindung mit einer autologen

Knochenmarktran­splantation erhalten, wird die Häufigkeit von Diarrhoe, Erbrechen und Stomatitis zur dosislimitierenden Toxizität. Durch Vorbehandlung mit Cyclophosphamid kann der Schweregrad einer durch hochdosiertes Melphalan induzierten gastrointestinalen Schädigung eventuell vermindert werden. Einzelheiten hierzu sind der Fachliteratur zu entnehmen.

Leber- und Gallenerkrankungen

Selten: Lebererkrankungen von abnormen Leberfunktion­swerten bis zu klinischen

Manifestationen wie Hepatitis und Ikterus; Venenverschlus­skrankheit nach Behandlung mit hohen Dosen

Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellge­webes

Sehr häufig: Alopezie bei hoher Dosierung

Häufig: Alopezie bei konventioneller Dosierung

Selten: makulopapulöse Ausschläge und Pruritus (siehe Erkrankungen des Immunsystems)

Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkran­kungen

Injektion, nach isolierter Extremitätenin­fusion:

Sehr häufig: Muskelatrophie, Muskelfibrose, Myalgie, Kreatinphospho­kinase im Blut erhöht

Häufig: Kompartmentsyndrom

Nicht bekannt: Muskelnekrose, Rhabdomyolyse

Erkrankungen der Nieren und Harnwege

Häufig: Bei Myelom-Patienten mit Nierenschädigung wurde in den frühen Stadien der

Melphalan-Behandlung ein temporärer signifikanter Anstieg des Blutharnstoffs beobachtet.

Erkrankungen der Geschlechtsorgane und der Brustdrüse

Nicht bekannt: Azoospermie, Amenorrhoe

Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort

Sehr häufig: vorübergehendes subjektives Hitzegefühl und/oder Kribbeln, Fieber

Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung über das Bundesamt für Sicherheit im Gesundheitswesen Traisengasse 5 1200 WIEN

ÖSTERREICH

Fax: + 43 (0) 50 555 36207

Website:

anzuzeigen.

4.9 Überdosierung

Die unmittelbaren Auswirkungen einer akuten intravenösen Überdosierung sind Übelkeit und Erbrechen. Eine Schädigung der gastrointestinalen Mukosa kann ebenfalls auftreten. Ferner wurde nach Überdosierung über Diarrhoe berichtet, die manchmal hämorrhagisch sein kann. Die toxische

Hauptwirkung ist eine Knochenmarkde­pression, die zu Leukopenie, Thrombozytopenie und Anämie führt.

Falls erforderlich, sind allgemeine unterstützende Maßnahmen zusammen mit entsprechenden Blut- und Thrombozytentran­sfusionen einzuleiten. Außerdem sollten Hospitalisierung, Antibiotikaschutz und die Anwendung von hämatologischen Wachstumsfaktoren in Betracht gezogen werden.

Es gibt kein spezifisches Antidot. Das Blutbild sollte nach einer Überdosierung mindestens 4 Wochen lang bis zum Nachweis einer Erholung engmaschig überwacht werden.

5. PHARMAKOLO­GISCHE EIGENSCHAFTEN

5.1 Pharmakodynamische Eigenschaften

Pharmakothera­peutische Gruppe: antineoplastische und immunmodulierende Mittel, alkylierende Mittel, Stickstofflost-Analoga, ATC-Code: L01AA03

Melphalan ist ein bifunktionelles Alkylierungsmittel. Die Bildung von Carboniumzwis­chenprodukten aus beiden Bis-2-Chlorethylgruppen ermöglicht die Alkylierung durch kovalente Bindung mit dem Stickstoff in Position 7 des in der DNA enthaltenen Guanins. Durch die so entstandene Quervernetzung der beiden DNA-Stränge wird die Zellreplikation verhindert.

5.2 Pharmakokinetische Eigenschaften

Resorption

Die Resorption von oralem Melphalan variiert sehr stark. Dies trifft sowohl für die Zeit bis zum ersten Auftreten des Wirkstoffs im Plasma als auch für die maximale Plasmakonzentra­tion zu.

In Studien zur absoluten Bioverfügbarkeit von Melphalan lag die mittlere absolute Bioverfügbarkeit zwischen 56 % und 85 %. Um Schwankungen der Resorption in Verbindung mit einer myeloablativen Behandlung zu vermeiden, kann die Verabreichung intravenös erfolgen.

Verteilung

Melphalan ist mäßig an Plasmaproteine gebunden, wobei die berichtete prozentuale Bindung zwischen 69 % und 78 % liegt. Es gibt Hinweise darauf, dass die Proteinbindung im Bereich der üblicherweise bei einer Standarddosis­behandlung erreichten Plasmakonzentra­tionen linear ist, bei den im Rahmen einer Hochdosistherapie erreichten Konzentrationen jedoch konzentration­sabhängig wird. Serum-Albumin ist das wichtigste Bindungsprotein und macht etwa 55 % bis 60 % der Bindung aus, 20 % sind an das saure al-Glykoprotein gebunden. Darüber hinaus haben Studien zur Bindung von Melphalan die Existenz einer irreversiblen Komponente gezeigt, die der Alkylierungsre­aktion mit den Plasmaproteinen zuzuschreiben ist.

Nach Verabreichung von Dosen zwischen 5 und 23 mg/m2 Körperoberfläche (ungefähr 0,1 bis 0,6 mg/kg Körpergewicht) als Infusion über 2 Minuten an 10 Patienten mit Ovarialkarzinom bzw. multiplem Myelom betrug das mittlere Verteilungsvolumen im Steady State 29,1 ± 13,6 Liter und das mittlere Verteilungsvolumen des zentralen Kompartiments 12,2 ± 6,5 Liter.

Bei 28 Patienten mit verschiedenen malignen Erkrankungen, denen Dosen zwischen 70 und 200 mg/m2 Körperoberfläche als 2– bis 20-minütige Infusion verabreicht wurden, betrug das mittlere Verteilungsvolumen im Steady State 40,2 ± 18,3 Liter und das mittlere Verteilungsvolumen des zentralen Kompartiments 18,2 ± 11,7 Liter.

Melphalan passiert nur in beschränktem Ausmaß die Blut-Hirn-Schranke. Mehrere Prüfärzte entnahmen Liquorproben und fanden keine messbaren Arzneimittelmengen. In einer einzelnen Hochdosisstudie mit Kindern wurden niedrige Konzentrationen (~10 % der Plasmakonzentra­tion) festgestellt.

Biotransformation

In-vivo- und In-vitro-Daten deuten darauf hin, dass der spontane Abbau und nicht die enzymatische Metabolisierung der entscheidende Faktor für die Halbwertszeit des Arzneimittels beim Menschen ist.

Elimination

Bei 13 Patienten, die Melphalan oral in einer Dosierung von 0,6 mg/kg Körpergewicht erhielten, betrug die mittlere terminale Eliminationshal­bwertszeit im Plasma 90 ± 57 Minuten, wobei 11 % des Wirkstoffs im Verlauf von 24 Stunden im Urin nachgewiesen wurden.

Bei 8 Patienten, denen eine einzelne Bolus-Dosis von 0,5 bis 0,6 mg/kg Körpergewicht verabreicht wurde, wurde die zusammengefasste initiale bzw. terminale Halbwertszeit mit 7,7 ± 3,3 Minuten bzw. 108 ± 20,8 Minuten angegeben. Nach Injektion von Melphalan wurden Monohydroxymel­phalan und Dihydroxymelphalan im Plasma der Patienten nachgewiesen, wobei Spitzenkonzen­trationen nach ungefähr 60 bzw. 105 Minuten erreicht wurden. Eine ähnliche Halbwertszeit von 126 ± 6 Minuten wurde beobachtet, wenn Melphalan dem Serum der Patienten in vitro (37 °C) hinzugefügt wurde, was darauf hindeutet, dass der spontane Abbau und nicht die enzymatische Metabolisierung der entscheidende Faktor für die Halbwertszeit des Arzneimittels beim Menschen sein könnte.

Nach Verabreichung von Dosen zwischen 5 und 23 mg/m2 Körperoberfläche (ungefähr 0,1 bis 0,6 mg/kg Körpergewicht) als Infusion über 2 Minuten an 10 Patienten mit Ovarialkarzinom bzw. multiplem Myelom betrug die gepoolte initiale und terminale Halbwertszeit 8,1 ± 6,6 Minuten bzw.

76,9 ± 40,7 Minuten. Die mittlere Clearance wurde mit 342,7 ± 96,8 ml/min angegeben.

Bei 15 Kindern und 11 Erwachsenen, denen intravenös hochdosiertes Melphalan (140 mg/m2 Körperoberfläche) bei forcierter Diurese verabreicht wurde, betrug die mittlere initiale und terminale Halbwertszeit 6,5 ± 3,6 Minuten bzw. 41,4 ± 16,5 Minuten. Bei 28 Patienten mit verschiedenen malignen Erkrankungen, denen Melphalan-Dosen zwischen 70 und 200 mg/m2 Körperoberfläche als 2– bis 20-minütige Infusion verabreicht wurden, betrug die mittlere initiale und terminale Halbwertszeit 8,8 ± 6,6 Minuten bzw. 73,1 ± 45,9 Minuten. Die mittlere Clearance lag bei 564,6 ± 159,1 ml/min.

Nach hyperthermer (39 °C) Perfusion der unteren Extremität mit 1,75 mg/kg Körpergewicht bei 11 Patienten mit fortgeschrittenem malignem Melanom betrug die mittlere initiale und terminale Halbwertszeit 3,6 ± 1,5 Minuten bzw. 46,5 ± 17,2 Minuten. Die mittlere Clearance wurde mit 55,0 ± 9,4 ml/min angegeben.

Besondere Patientengruppen

Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion

Die Melphalan-Clearance kann bei eingeschränkter Nierenfunktion verringert sein (siehe Abschnitte 4.2 und 4.4).

Ältere Patienten

Es wurde keine Korrelation zwischen dem Alter und der Melphalan-Clearance bzw. der terminalen Eliminationshal­bwertszeit von Melphalan gezeigt (siehe Abschnitt 4.2).

5.3 Präklinische Daten zur Sicherheit

Mutagenität

Melphalan ist bei Tieren mutagen.

Reproduktionsto­xizität

Reproduktionsstu­dien an Ratten, denen eine einzige intraperitoneale Injektion von Melphalan in einer Dosis des 0,48fachen der empfohlenen Höchstdosis für den Menschen (MRHD – Maximum Recommended Human Dose) verabreicht wurde, zeigten embryoletale und teratogene Wirkungen. Zu den kongenitalen Anomalien gehörten Fehlbildungen des Gehirns (Unterentwicklung, Deformation, Meningozele und Enzephalozele), des Auges (Anophthalmie und Mikrophthalmus), Verkürzung von Unterkiefer und Schwanz sowie Hepatozele. Nach Exposition gegenüber einer Mindestdosis des 0,48fachen der MRHD und des 0,81fachen der MRHD an den Tagen 6 bzw. 9 traten hohe fetale Verluste auf und es wurden fetale Anomalien beobachtet. Eine Einzeldosis des 2,42fachen der MRHD an den Tagen 12 bis 14 führte zu Embryoletalität (30 %), nicht aber zu fetalen Anomalien (siehe Abschnitt 4.6).

Fertilitätsstu­dien

Bei Mäusen zeigte intraperitoneal verabreichtes Melphalan in einer Dosierung von 7,5 mg/kg Reproduktionsef­fekte, die sich bei männlichen Tieren auf zytotoxische Wirkungen in bestimmten Keimzellstadien zurückführen lassen, und induzierte dominante letale Mutationen und vererbbare Translokationen in postmeiotischen Keimzellen, insbesondere in der mittleren bis späten Phase der Spermatogenese.

Die weiblichen Tiere erhielten Melphalan in klinisch relevanten Expositionsspiegeln und wurden dann für den Großteil ihrer reproduktiven Lebenszeit mit unbehandelten männlichen Tieren untergebracht. Im ersten Intervall nach der Behandlung wurde eine ausgeprägte Verkleinerung der Wurfgröße beobachtet, gefolgt von einer fast vollständigen Erholung. Danach wurde ein allmählicher Rückgang der Wurfgröße beobachtet. Gleichzeitig wurde ein Rückgang des Anteils fruchtbarer Weibchen beobachtet. Dieser Befund steht im Zusammenhang mit einer induzierten Verringerung der Zahl an kleinen Follikeln (siehe Abschnitt 4.6).

Genotoxizität

Melphalan wurde in einer Reihe von Kurzzeittests sowohl in vitro als auch in vivo auf Genotoxizität getestet.

Bei Mäusen erhöhte die intraperitoneale Verabreichung von Melphalan in Dosen des 0,10–3,25fachen der MRHD die Häufigkeit von dominanten letalen Mutationen, Chromosomenabe­rrationen, Schwesterchro­matidaustausch, Mikrokernen und DNA-Strangbrüchen.

Die beobachteten Mutationen entstanden hauptsächlich durch große Deletionen in den postspermatogo­nialen Zellen, während in den spermatogonialen Zellen andere Arten von mutagenen Mechanismen dominierten.

Diese In-vivo-Daten werden durch In-vitro-Studien gestützt, die ergaben, dass die Behandlung von Zellkulturen mit Melphalan (in Konzentrationen von 0,1 bis 25 |jM) ebenfalls DNA-Schäden induziert. Darüber hinaus induzierte Melphalan Aneuploidie und geschlechtsge­bundene rezessive letale Mutationen bei Drosophila sowie Mutationen bei Bakterien. Melphalan erwies sich bei Konzentrationen von 200 gg/Platte und darüber bei allen Stämmen im Ames-Test positiv. Die mutagene Wirkung von Melphalan erhöhte sich in Gegenwart von S9-Fraktionen um das 3fache, was nicht zu erwarten war, da Melphalan keine Leberaktivierung benötigt, um eine zytotoxische Wirkung zu erzielen.

Kanzerogenität

Melphalan ist ein direkt wirkendes Alkylierungsmittel, das über einen genotoxischen Mechanismus karzinogen wirkt, was durch tierexperimentelle Untersuchungen ausreichend belegt ist.

Nach intraperitonealer Verabreichung von Melphalan in Dosen des 0,15–1,61fachen der MRHD wurde über die Entwicklung neoplastischer Tumore bei Ratten berichtet. Bei Mäusen wurde das krebserregende Potenzial in Dosen des 0,02–1,39fachen der MRHD beobachtet.

6. PHARMAZEUTISCHE ANGABEN

6.1 Liste der sonstigen Bestandteile

Gefriergetroc­knetes Pulver

Povidon K12

Salzsäure (zur pH-Einstellung)

Lösungsmittel

Natriumcitrat wasserfrei

Propylenglycol

Ethanol

Wasser für Injektionszwecke

6.2 Inkompatibilitäten

Melphalan medac ist nicht kompatibel mit Infusionslösungen, die Dextrose enthalten. Es wird empfohlen, für die intravenöse Infusion AUSSCHLIESSLICH eine Natriumchlorid-Lösung 0,9 % m/V zu verwenden.

6.3 Dauer der Haltbarkeit

Ungeöffnete Durchstechflasche: 2 Jahre

Das Arzneimittel muss nach der Rekonstitution sofort angewendet werden. Nicht verwendete Restmengen sind zu verwerfen.

Haltbarkeit nach Rekonstitution:

Die chemische und physikalische Stabilität der gebrauchsfertigen Zubereitung ist begrenzt und die Lösung muss unmittelbar vor der Anwendung zubereitet werden. Die rekonstituierte Lösung (5 mg/ml) muss in weniger als 30 Minuten in den Infusionsbeutel überführt und die verdünnte Lösung innerhalb von 1,5 Stunden nach der Rekonstitution vollständig verabreicht werden.

Aus mikrobiologischer Sicht sollte das Arzneimittel sofort verwendet werden. Geschieht dies nicht, ist der Anwender für die Aufbewahrungszeiten und -bedingungen vor dem Gebrauch verantwortlich.

6.4 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Aufbewahrung

Die Durchstechflasche im Umkarton aufbewahren, um den Inhalt vor Licht zu schützen. Nicht im Kühlschrank lagern.

Aufbewahrungsbe­dingungen nach Rekonstitution und Verdünnung des Arzneimittels, siehe Abschnitt 6.3.

6.5 Art und Inhalt des Behältnisses

Pulver: Durchsichtige Durchstechflasche aus Glas Typ I (15 ml) mit grauem Brombutyl-Igloo-Gummistopfen (20 mm) und hellblauer Flipp-off-Kappe aus Aluminium (20 mm).

Lösungsmittel: Durchsichtige Durchstechflasche aus Glas Typ I (15 ml) mit grauem BrombutylGummis­topfen (20 mm) und dunkelblauer Flipp-off-Kappe aus Aluminium (20 mm).

Packungsgröße: Einzelpackung mit 1 Durchstechflasche mit Pulver und 1 Durchstechflasche mit Lösungsmittel

6.6 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Beseitigung und sonstige Hinweise zur Handhabung

Vorsichtsmaßnah­men

Melphalan ist EIN AKTIVES ZYTOTOXISCHES MITTEL ZUR ANWENDUNG UNTER DER ANLEITUNG VON ÄRZTEN, DIE IN DER VERABREICHUNG DERARTIGER MITTEL ERFAHREN SIND. Bei der Handhabung und Vorbereitung ist Vorsicht geboten. Es wird empfohlen, Handschuhe und andere Schutzkleidung zu tragen, um einen Hautkontakt zu vermeiden.

Bei der Handhabung von Zubereitungen mit Melphalan sind die Richtlinien für den Umgang mit zytotoxischen Arzneimitteln zu befolgen.

Die Zubereitung der Melphalan medac-Injektions-/Infusionslösung soll bei Raumtemperatur (etwa 25 °C) durch Rekonstitution des gefriergetrockneten Pulvers mit dem mitgelieferten Lösungsmittel erfolgen.

Es ist wichtig, dass sowohl das gefriergetrocknete Pulver als auch das mitgelieferte Lösungsmittel vor Beginn der Rekonstitution Raumtemperatur aufweisen. Das Erwärmen des Lösungsmittels in der Hand kann die Rekonstitution erleichtern. 10 ml des mitgelieferten Lösungsmittels rasch auf einmal in die Durchstechflasche mit dem gefriergetrockneten Pulver geben und sofort kräftig schütteln (mindestens 120 Sekunden lang), bis eine klare farblose bis klare hellbraune Lösung ohne sichtbare Partikel vorliegt. Jede Durchstechflasche muss auf diese Weise einzeln rekonstituiert werden. Die so erhaltene Lösung enthält das Äquivalent von 5 mg Melphalan/ml und hat einen pH-Wert von ca. 6,5.

Die rekonstituierte Lösung sollte klar und praktisch frei von sichtbaren Partikeln sein.

Die Stabilität der Melphalan medac-Lösung ist begrenzt und die Lösung soll unmittelbar vor der Anwendung hergestellt werden. Eine Lösung, die nach einer Stunde nicht verwendet wurde, ist nach den Standard-Richtlinien für die Handhabung und Entsorgung von zytotoxischen Arzneimitteln zu verwerfen.

Wenn in der verdünnten Infusionslösung eine sichtbare Trübung oder Kristallisation auftritt, muss diese Lösung verworfen werden.

Die rekonstituierte Lösung darf nicht gekühlt werden, da dies zu Ausfällung führt.

7. INHABER DER ZULASSUNG

medac Gesellschaft für klinische Spezialpräparate mbH

Theaterstr. 6

22880 Wedel

Deutschland

Tel.: +49 4103 8006–0

Fax: +49 4103 8006–100

8. ZULASSUNGSNUMMER(N)

Z.Nr.: 139152

9. DATUM DER ERTEILUNG DER ZULASSUNG/VERLÄNGERUNG DER ZULASSUNG

10. STAND DER INFORMATION

Mehr Informationen über das Medikament Melphalan medac 50 mg Pulver und Lösungsmittel zur Herstellung einer Injektions-/Infusionslösung

Arzneimittelkategorie: standardarzneimittel
Suchtgift: Nein
Psychotrop: Nein
Zulassungsnummer: 139152
Rezeptpflichtstatus: Arzneimittel zur einmaligen Abgabe auf aerztliche Verschreibung
Abgabestatus: Abgabe durch eine (öffentliche) Apotheke
Inhaber/-in:
medac Gesellschaft für klinische Spezialpräparate mbH, Theaterstrasse 6, 22880 Wedel, Deutschland