Zusammenfassung der Merkmale des Arzneimittels - Imurek - 50 mg Filmtabletten
2. QUALITATIVE UND QUANTITATIVE ZUSAMMENSETZUNG
1 Filmtablette enthält 50 mg Azathioprin
Sonstiger Bestandteil mit bekannter Wirkung: 1 Filmtablette enthält 74 mg Lactose-Monohydrat
Vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile siehe Abschnitt 6.1.
3. DARREICHUNGSFORM
Filmtabletten
Imurek Filmtabletten sind runde, bikonvexe, gelbe Filmtabletten mit einer Bruchrille auf der einen Seite und der Prägung IM 5 auf der anderen Seite.
4. KLINISCHE ANGABEN
4.1 Anwendungsgebiete
Azathioprin wird als immunsuppressiver Antimetabolit entweder alleine oder, häufiger, in Kombination mit anderen Wirkstoffen (üblicherweise mit Kortikosteroiden) und Verfahren angewendet, welche die Immunantwort beeinflussen. Die therapeutische Wirkung zeigt sich unter Umständen erst nach Wochen oder Monaten und kann einen steroidsparenden Effekt beinhalten, wodurch sich die Toxizität in Zusammenhang mit einer hohen Dosierung und längeren Anwendung von Kortikosteroiden verringert.
Azathioprin, in Kombination mit Kortikosteroiden und/oder anderen immunsuppressiven Wirkstoffen und Verfahren, ist zur Verlängerung des Überlebens von Organtransplantaten – beispielsweise Nierentransplantaten, Herztransplantaten und Lebertransplantaten – angezeigt. Zudem reduziert es bei Empfängern eines Nierentransplantats den Bedarf an Kortikosteroiden.
Azathioprin ist zur Behandlung von mäßigen bis schweren entzündlichen Darmerkrankungen (CED) wie Morbus Crohn oder Colitis ulcerosa angezeigt, wenn eine Kortikosteroidtherapie erforderlich ist, sowie bei Patienten, die keine Kortikosteroidtherapie vertragen, oder bei Patienten, deren Erkrankung gegenüber der Standard-Erstlinientherapie refraktär ist.
Azathioprin wird entweder alleine oder, häufiger, in Kombination mit Kortikosteroiden und/oder anderen Arzneimitteln und Verfahren mit klinischem Nutzen (einschließlich einer Dosisreduktion oder eines Absetzens von Kortikosteroiden) bei einem Teil der Patienten mit folgenden Erkrankungen angewendet:
schwere rheumatoide Arthritis systemischer Lupus erythematodes; Dermatomyositis und Polymyositis; chronisch-aktive Autoimmunhepatitis; Pemphigus vulgaris; Polyarteriitis nodosa; autoimmunhämolytische Anämie; chronische refraktäre idiopathische thrombozytopenische Purpura.4.2 Dosierung und Art der Anwendung
Dosierung
Erwachsene
Transplantationen
Abhängig vom ausgewählten immunsuppressiven Regime kann am ersten Tag der Therapie eine Dosierung von bis zu 5 mg/kg Körpergewicht/Tag oral verabreicht werden.
Die Erhaltungsdosis liegt zwischen 1 und 4 mg/kg Körpergewicht/Tag und muss an die klinischen Erfordernisse und die hämatologische Verträglichkeit angepasst werden.
Daten zeigen, dass eine Azathioprin-Therapie wegen des Risikos der Transplantatabstoßung unbegrenzt durchgeführt werden sollte, selbst wenn nur niedrige Dosen erforderlich sind.
Andere Indikationen
In der Regel beträgt die Anfangsdosis 1 bis 3 mg/kg Körpergewicht/Tag und sollte, innerhalb dieser Grenzen, an das klinische Ansprechen (das unter Umständen erst nach Wochen oder Monaten eintritt) und die hämatologische Verträglichkeit angepasst werden.
Wenn ein therapeutisches Ansprechen feststellbar ist, sollte in Betracht gezogen werden, die Erhaltungsdosis auf die niedrigste wirksame Dosis zu reduzieren, die zur Aufrechterhaltung dieses Ansprechens erforderlich ist. Wenn sich der Zustand des Patienten innerhalb von drei Monaten nicht bessert, sollte ein Absetzen von Azathioprin in Betracht gezogen werden. Allerdings sollte bei Patienten mit CED eine Behandlungsdauer von mindestens 12 Monaten in Betracht gezogen werden, wobei ein Ansprechen auf die Behandlung klinisch erst nach drei bis vier Monaten erkennbar werden kann.
Die erforderliche Erhaltungsdosis kann je nach klinischem Bild und individuellem Ansprechen des Patienten, einschließlich der hämatologischen Verträglichkeit, zwischen weniger als 1 mg/kg Körpergewicht/Tag und 3 mg/kg Körpergewicht/Tag liegen.
Kinder und Jugendliche
Transplantationen
Die Dosierung für Kinder ist die gleiche wie für Erwachsene. (siehe Abschnitt 4.2 Erwachsene -Transplantationen).
Andere Indikationen
Die Dosierung für Kinder ist die gleiche wie für Erwachsene. (siehe Abschnitt 4.2 Erwachsene -Andere Indikationen).
Übergewichtige Kinder
Als übergewichtig geltende Kinder benötigen gegebenenfalls Dosen im oberen Bereich des Dosisspektrums. Daher wird eine engmaschige Überwachung hinsichtlich des Ansprechens auf die Behandlung empfohlen (siehe Abschnitt 5.2).
Ältere Patienten (ab 65 Jahren)
Zur Verabreichung von Azathioprin an ältere Patienten liegen nur begrenzt Erfahrungen vor. Obwohl die verfügbaren Daten keine Hinweise darauf liefern, dass die Inzidenz von Nebenwirkungen bei älteren Patienten höher ist als bei anderen mit Azathioprin behandelten Patienten, ist es ratsam, die Nieren- und Leberfunktion zu überwachen und bei Funktionsstörungen eine Dosisreduktion in Betracht zu ziehen (siehe Abschnitt 4.2).
Eingeschränkte Nierenfunktion
Da die Pharmakokinetik von Azathioprin bei Nierenfunktionsstörungen nicht formell untersucht wurde, können keine spezifischen Dosisempfehlungen gegeben werden. Da es bei Nierenfunktionsstörungen zu einer langsameren Elimination von Azathioprin und seinen Metaboliten kommen kann, sollte bei Patienten mit Niereninsuffizienz eine Reduktion der Anfangsdosis in Betracht gezogen werden. Die Patienten sollten auf dosisabhängige Nebenwirkungen überwacht werden (siehe Abschnitt 4.4 und Abschnitt 5.2).
Eingeschränkte Leberfunktion
Da die Pharmakokinetik von Azathioprin bei Leberfunktionsstörungen nicht formell untersucht wurde, können keine spezifischen Dosisempfehlungen gegeben werden. Da es bei Leberfunktionsstörungen zu einer reduzierten Elimination von Azathioprin und seinen Metaboliten kommen kann, sollte bei Patienten mit Leberinsuffizienz eine Reduktion der Anfangsdosis in Betracht gezogen werden. Die Patienten sollten auf dosisabhängige Nebenwirkungen überwacht werden (siehe Abschnitt 4.4 und Abschnitt 5.2).
Patienten mit TPMT-Mangel
Patienten mit vererbter geringer oder fehlender Aktivität der Thiopurin-S-Methyltransferase (TPMT) haben bei üblichen Azathioprindosen ein erhöhtes Risiko für eine schwere Azathioprin-Toxizität und benötigen generell eine erhebliche Dosisreduktion. Die optimale Anfangsdosis für homozygote Patienten mit TPMT-Mangel ist nicht bekannt (siehe Abschnitt 4.4 und Abschnitt 5.2).
Die empfohlenen Azathioprindosen werden von den meisten heterozygoten Patienten mit TPMT-Mangel toleriert, wobei bei einigen eine Dosisreduktion erforderlich sein kann. Genotypische und phänotypische TPMT-Tests sind erhältlich (siehe Abschnitt 4.4 und Abschnitt 5.2).
Patienten mit der NUDT15-Variante
Bei Patienten mit angeborenen, mutierten NUDT15-Gen besteht ein erhöhtes Risiko für eine schwere azathioprin-Toxizität (siehe 4.4). Bei diesen Patienten ist im Allgemeinen eine Dosisreduzierung erforderlich, insbesondere bei Patienten, die Träger einer homozygoten NUDT15-Variante sind (siehe 4.4). Daher kann vor dem Beginn der Behandlung mit Azathioprin eine Genotypisierung zur Bestimmung der NUDT15-Variante in Erwägung gezogen werden. Eine engmaschige Überwachung der Blutwerte ist in jedem Fall erforderlich.
Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln
Bei gleichzeitiger Einnahme von Xanthinoxidase-Inhibitoren wie Allopurinol und Azathioprin, dürfen nur 25 % der normalen Dosis von Azathioprin gegeben wird, da Allopurinol die Stoffwechselrate von Azathioprin verringert (siehe Abschnitt 4.5).
Art der Anwendung
Zur oralen Verabreichung.
Azathioprin kann zusammen mit Nahrung oder auf leeren Magen eingenommen werden. Allerdings sollten die Patienten die Art der Verabreichung standardisieren. Bei der ersten Einnahme von Azathioprin tritt bei manchen Patienten Übelkeit auf. Bei der oralen Verabreichung scheint eine Übelkeit gelindert zu werden, wenn die Tabletten nach dem Essen eingenommen werden. Allerdings kann bei der Verabreichung von Azathioprin-Tabletten nach dem Essen die orale Resorption verringert sein. Daher sollte bei dieser Art der Verabreichung eine Überwachung der therapeutischen Wirksamkeit in Betracht gezogen werden (siehe Abschnitt 4.8).
Die Dosis darf nicht mit Milch oder Milchprodukten eingenommen werden (siehe Abschnitt 4.5). Azathioprin sollte mindestens 1 Stunde vor oder 2 Stunden nach dem Konsum von Milch oder Milchprodukten eingenommen werden (siehe Abschnitt 5.2).
4.3 Gegenanzeigen
Eine Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen Bestandteile.
Eine Überempfindlichkeit gegen 6-Mercaptopurin sollte für den Verschreiber ein Alarmsignal für eine mögliche Überempfindlichkeit gegen Azathioprin sein.
4.4 Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung
Eine Impfung mit Lebendimpfstoffen kann bei immungeschwächten Patienten zu Infektionen führen. Daher wird empfohlen, dass Patienten für einen Zeitraum von mindestens 3 Monaten nach Abschluss einer Azathioprin-Behandlung keine Impfung mit Lebendimpfstoffen erhalten (siehe Abschnitt 4.5). Die gleichzeitige Verabreichung von Ribavirin und Azathioprin wird nicht empfohlen. Ribavirin kann die Wirksamkeit von Azathioprin verringern und die Azathioprin-Toxizität erhöhen (siehe Abschnitt 4.5).
Überwachung
Es bestehen potenzielle Gefahren bei der Anwendung von Azathioprin. Azathioprin sollte nur verordnet werden, wenn der Patient während der gesamten Therapie adäquat auf toxische Effekte überwacht werden kann.
Besondere Aufmerksamkeit sollte der Überwachung des hämatologischen Ansprechens gelten und der Reduktion der Erhaltungsdosis auf das für ein klinisches Ansprechen erforderliche Mindestmaß.
Es wird vorgeschlagen, während der ersten acht Wochen der Therapie einmal wöchentlich ein großes Blutbild (einschließlich Thrombozyten) zu erstellen. Bei hohen Dosen oder schweren Nieren- und/oder Leberfunktionsstörungen sind häufigere Kontrollen angezeigt. Die Häufigkeit der Blutuntersuchungen kann im weiteren Therapieverlauf reduziert werden. Allerdings wird vorgeschlagen, monatlich – oder zumindest in Abständen von maximal drei Monaten – ein großes Blutbild zu erstellen.
Bei ersten Anzeichen eines abnormalen Abfalls der Blutwerte sollte die Behandlung sofort unterbrochen werden, da die Anzahl der Leukozyten und Thrombozyten auch nach Behandlungsende weiter abnehmen kann.
Patienten, die Azathioprin erhalten, müssen darauf hingewiesen werden, alle Anzeichen einer Infektion, ungeklärte Blutergüsse oder Blutungen oder andere Manifestationen einer Myelosuppression unverzüglich zu melden. Eine Myelosuppression ist reversibel, wenn Azathioprin früh genug abgesetzt wird.
Azathioprin ist hepatotoxisch, weshalb im Behandlungsverlauf routinemäßige Kontrollen der Leberfunktionswerte durchgeführt werden sollten. Häufigere Kontrollen werden bei Patienten mit bestehenden Lebererkrankungen empfohlen und bei Patienten mit anderen potenziell hepatotoxischen Therapien. Der Patient sollte angewiesen werden, Azathioprin bei Auftreten eines Ikterus sofort abzusetzen.
Patienten mit TPMT-Mangel
Personen mit einem vererbten Mangel des Enzyms Thiopurin-Methyltransferase (TPMT) sind unter Umständen ungewöhnlich anfällig für die myelosuppressive Wirkung von Azathioprin und für die Entwicklung einer rapiden Myelosuppression nach Einleitung einer Behandlung mit Azathioprin. Gleichzeitig verabreichte Arzneimittel, die TPMT hemmen (z. B. Olsalazin, Mesalazin und Sulfasalazin), könnten diese Problematik verstärken. Zudem wurde ein möglicher Zusammenhang zwischen einer verminderten TPMT-Aktivität und sekundären Leukämien und Myelodysplasien festgestellt, wenn Patienten 6-Mercaptopurin (aktiver Metabolit von Azathioprin) in Kombination mit anderen zytotoxischen Substanzen erhielten (siehe Abschnitt 4.8). Einige Laboratorien bieten Tests zur Erkennung eines TPMT-Mangels an, obwohl diese Tests nicht alle Patienten mit einem Risiko für schwere Toxizitäten identifizieren können. Daher ist eine engmaschige Überwachung des Blutbildes weiterhin erforderlich. Unter Umständen muss die Dosierung von Azathioprin reduziert werden, wenn es mit anderen Arzneimitteln kombiniert wird, deren primäre oder sekundäre Toxizität eine Myelosuppression ist (siehe Abschnitt 4.5).
Patienten mit der NUDT15-Variante
Bei Patienten mit angeborenen, mutierten NUDT15-Gen besteht bei herkömmlichen Dosen einer Thiopurin-Therapie ein erhöhtes Risiko für eine schwere Azathioprin-Toxizität, wie eine frühe Leukopenie und Alopezie. Bei diesen Patienten ist im Allgemeinen eine Dosisreduktion erforderlich, insbesondere bei den Patienten, die homozygote Träger der NUDT15-Variante sind (siehe Abschnitt 4.2). Die Inzidenz von NUDT15 c.415C>T unterliegt einer ethnischen Variabilität von ca. 10 % bei Ostasiaten, 4 % bei hispanischer Bevölkerung, 0,2 % bei Europäern und 0 % bei Afrikanern. Eine engmaschige Überwachung der Blutwerte ist in jedem Fall erforderlich.
Überempfindlichkeit
Patienten mit Verdacht auf eine frühere Überempfindlichkeitsreaktion auf 6-Mercaptopurin ist die Anwendung der dazugehörigen Prodrug Azathioprin nicht zu empfohlen. Dies gilt auch umgekehrt, es sei denn, dass eine der Substanzen in allergologischen Tests als Auslöser für die Überempfindlichkeit bestätigt und die andere Substanz negativ getestet wurde.
Nieren- und/oder Leberinsuffizienz
Während der Verabreichung von Azathioprin an Patienten mit beeinträchtigter Nieren- und/oder Leberfunktion ist Vorsicht geboten. Bei diesen Patienten ist eine Reduktion der Anfangsdosis in Betracht zu ziehen, und das hämatologische Ansprechen ist engmaschig zu kontrollieren (siehe Abschnitt 4.2 und Abschnitt 5.2).
Lesch-Nyhan-Syndrom
Begrenzte Daten deuten darauf hin, dass Azathioprin bei Patienten mit einem Mangel von Hypoxanthin-Guanin-Phosphoribosyl-Transferase (Lesch-Nyhan-Syndrom) keinen Nutzen für die Patienten hat. Daher sollte Azathioprin bei Patienten mit dieser Stoffwechselerkrankung nicht angewendet werden.
Mutagenität
Sowohl bei männlichen als auch bei weiblichen Patienten, die mit Azathioprin behandelt wurden, sind chromosomale Anomalien nachgewiesen worden. Es ist jedoch schwierig, die Rolle von Azathioprin bei der Entwicklung dieser Anomalien zu beurteilen.
Vorübergehende chromosomale Anomalien der Lymphozyten wurden bei Nachkommen von Patienten nachgewiesen, die mit Azathioprin behandelt worden waren. Mit Ausnahme sehr seltener Fälle wurden bei Nachkommen von Patienten, die mit Azathioprin behandelt wurden, keine offensichtlichen Anzeichen körperlicher Anomalien beobachtet (siehe Abschnitt 4.6).
Azathioprin und langwelliges UV-Licht zeigten bei Patienten, die im Rahmen verschiedener Krankheiten mit Azathioprin behandelt wurden, synergistisch klastogene Wirkungen.
Karzinogenität
Bei Patienten, die eine Therapie mit Immunsuppressiva erhalten, einschließlich Azathioprin, besteht ein höheres Risiko für das Auftreten lymphoproliferativer Erkrankungen und anderer maligner Erkrankungen, insbesondere Hautkrebserkrankungen (Melanome und andere), Sarkome (KaposiSarkom und andere ) sowie In-situ-Karzinome der Cervix uteri. Das erhöhte Risiko scheint mit dem Grad und der Dauer der Immunsuppression zusammenzuhängen. Es wurde berichtet, dass ein Absetzen der Immunsuppression unter Umständen zu einer teilweisen Regression der lymphoproliferativen Erkrankung führt.
Ein Behandlungsschema mit mehreren Immunsuppressiva (einschließlich Thiopurine) sollte daher mit Vorsicht angewendet werden, da es zu lymphoproliferativen Erkrankungen, darunter solchen mit berichteten Todesfällen, führen könnte. Eine Kombination mehrerer gleichzeitig angewendeter Immunsuppressiva erhöht das Risiko für Epstein-Barr-Virus (EBV) bedingte lymphoproliferative Erkrankungen.
Bei Patienten, die mehrere Immunsuppressiva erhalten, besteht möglicherweise das Risiko einer zu starken Immunsuppression. Deshalb sollte eine Erhaltungstherapie in solchen Fällen stets mit der niedrigsten wirksamen Dosis durchgeführt werden.
Wie bei Patienten mit einem erhöhten Risiko für Karzinome der Haut üblich, sollte die Exposition mit Sonnenlicht und UV-Strahlung begrenzt werden. Die Patienten sollten schützende Kleidung tragen und Sonnenschutzmittel mit hohem Lichtschutzfaktor verwenden.
Es gibt Berichte über hepatosplenische T-Zell-Lymphome, die bei Anwendung von Azathioprin allein oder in Kombination mit Anti-TNF-Arzneimitteln oder anderen Immunsuppressiva auftraten. Obwohl zumeist CED-Patienten betroffen waren, gab es auch Fälle außerhalb dieser Population (siehe Abschnitt 4.8).
Makrophagenaktivierungssyndrom
Das Makrophagenaktivierungssyndrom (MAS) ist eine bekannte, lebensbedrohliche Erkrankung, die bei Patienten mit Autoimmunerkrankungen auftreten kann, insbesondere bei jenen mit entzündlicher Darmerkrankung. Möglicherweise besteht bei der Anwendung von Azathioprin eine erhöhte Anfälligkeit für das Auftreten dieser Erkrankung. Wenn MAS auftritt oder vermutet wird, sollte die Untersuchung und Behandlung so bald wie möglich erfolgen und die Behandlung mit Azathioprin ist abzusetzen. Ärzte sollten auf Symptome für Infektionen mit Pathogenen wie EBV und Zytomegalievirus (CMV) achten, da diese bekannten Auslöser von MAS sind.
Varicella-Zoster-Virus-Infektionen (siehe Abschnitt 4.8)
Eine Infektion mit dem Varicella-Zoster-Virus (VZV; Windpocken und Herpes zoster) kann unter der Behandlung mit Immunsuppressiva möglicherweise einen schweren Verlauf nehmen. Insbesondere in Hinblick auf folgende Aspekte ist Vorsicht geboten:
Vor Beginn der Verabreichung von Immunsuppressiva sollte der verschreibende Arzt den Patienten auf anamnestisch bekannte VZV-Infektionen überprüfen. Serologische Untersuchungen könnten zur Bestimmung einer früheren Exposition hilfreich sein. Patienten ohne anamnestisch bekannte Exposition sollten jeglichen Kontakt mit Personen mit Windpocken oder Herpes zoster vermeiden. Wenn ein Patient einer VZV-Infektion ausgesetzt sein sollte, ist besondere Vorsicht geboten, um den Ausbruch von Windpocken oder Herpes zoster bei diesem Patienten zu vermeiden. Außerdem kann eine passive Immunisierung mit Varicella-Zoster-Immunglobulin (VZIG) in Betracht gezogen werden.
Falls der Patient bereits mit VZV infiziert ist, sind geeignete Maßnahmen zu ergreifen, die eine antivirale Therapie und eine unterstützende Behandlung einschließen können.
Progressive multifokale Leukenzephalopathie (PML)
Über PML, eine durch den JC-Virus verursachte opportunistische Infektion, wurde bei Patienten berichtet, die gleichzeitig mit Azathioprin und anderen Immunsuppressiva behandelt wurden. Die immunsuppressive Therapie sollte bei ersten Anzeichen oder Symptomen einer PML beendet und eine entsprechende Abklärung zur Erstellung einer Diagnose vorgenommen werden (siehe Abschnitt 4.8).
Hepatitis B (siehe Abschnitt 4.8)
Bei Hepatitis-B-Trägern (definiert als Patienten mit Nachweis des Hepatitis-B-Oberflächenantigens [HBsAg] für mehr als sechs Monate) oder Patienten mit einer dokumentierten früheren HBV-Infektion, die Immunsuppressiva erhalten, besteht das Risiko einer Reaktivierung der HBV-Replikation, mit asymptomatischen Anstiegen von HBV-DNA- und ALT-Spiegeln im Serum. Gegebenenfalls sind die lokalen Leitlinien, einschließlich einer prophylaktischen Therapie mit Anti-HBV-Wirkstoffen, zu berücksichtigen.
Neuromuskuläre Blocker
Besondere Sorgfalt ist erforderlich, wenn Azathioprin zusammen mit neuromuskulären Blockern wie Atracurium, Rocuronium, Cisatracurium oder Suxamethonium (auch als Succinylcholin bezeichnet) verabreicht wird (siehe Abschnitt 4.5). Anästhesisten sollten sich erkundigen, ob ihre Patienten vor einer Operation Azathioprin erhalten.
Patienten mit den seltenen hereditären Störungen Galactoseintoleranz, Lapp-Lactase-Mangel oder Glucose-Galactose-Malabsorptions-Syndrom sollten dieses Arzneimittel nicht anwenden.
4.5 Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen
Nahrung, Milch und Milchprodukte
Die Verabreichung von Azathioprin mit Nahrung kann möglicherweise die systemische Exposition geringfügig verringern; wahrscheinlich ist dies jedoch klinisch nicht bedeutsam (siehe Abschnitt 4.8). Deswegen kann Azathioprin zusammen mit Nahrung oder auf leeren Magen eingenommen werden. Allerdings sollten die Patienten die Art der Verabreichung standardisieren. Die Dosis darf nicht mit Milch oder Milchprodukten eingenommen werden, da diese Xanthinoxidase enthalten, ein Enzym, das 6-Mercaptopurin metabolisiert und somit unter Umständen zu geringeren Plasmaspiegeln von 6-Mercaptopurin führen könnte (siehe Abschnitt 4.2 und 5.2).
Impfstoffe
Die immunsuppressive Wirkung von Azathioprin könnte zu einer untypischen und potenziell gesundheitsschädlichen Reaktion auf Lebendimpfstoffe führen. Daher wird empfohlen, dass Patienten für einen Zeitraum von mindestens 3 Monaten nach Abschluss einer Azathioprin-Behandlung keine Impfung mit Lebendimpfstoffen erhalten (siehe Abschnitt 4.4).
Eine verringerte Reaktion auf Totimpfstoffe ist wahrscheinlich. Dies wurde im Rahmen einer Hepatitis B-Impfung bei Patienten beobachtet, die mit einer Kombination aus Azathioprin und Kortikosteroiden behandelt wurden.
Eine kleine klinische Studie legt nahe, dass therapeutische Standarddosen von Azathioprin keine gesundheitsschädlichen Auswirkungen hinsichtlich der Reaktion auf polyvalente PneumokokkenImpfstoffe haben. Dies wurde auf der Basis der mittleren antikapsulären spezifischen Antikörperkonzentration bewertet.
Wirkung von gleichzeitig verabreichten Arzneimitteln auf Azathioprin
Ribavirin
Ribavirin hemmt das Enzym Inosinmonophosphat-Dehydrogenase (IMPDH) und führt zu einer geringeren Produktion der aktiven 6-Thioguanin-Nucleotide. Über eine schwere Myelosuppression wurde bei gleichzeitiger Anwendung von Azathioprin und Ribavirin berichtet. Daher wird eine gleichzeitige Anwendung nicht empfohlen (siehe Abschnitt 4.4. und Abschnitt 5.2).
Zytostatische/myelosuppressive Wirkstoffe (siehe Abschnitt 4.4)
Die gemeinsame Anwendung von Zytostatika oder Arzneimitteln mit myelosuppressiven
Eigenschaften, beispielsweise Penicillamin, sollte so weit wie möglich vermieden werden. Es liegen widersprüchliche klinische Berichte über Wechselwirkungen zwischen Azathioprin und Trimethoprim und Sulfamethoxazol vor, die zu schwerwiegenden hämatologischen Anomalien führten.
Fallberichte legen nahe, dass sich bei gemeinsamer Anwendung von Azathioprin und ACE-Inhibitoren unter Umständen hämatologische Anomalien entwickeln können.
Es gibt Hinweise darauf, dass Cimetidin und Indometacin unter Umständen eine myelosuppressive Wirkung haben, die bei gleichzeitiger Anwendung von Azathioprin verstärkt werden könnte.
Allopurinol/Oxipurinol/Thiopurinol und andere Xanthinoxidasehemmer
Die Xanthinoxidase-Aktivität wird durch Allopurinol, Oxipurinol und Thiopurinol gehemmt, wodurch die Umwandlung von biologisch wirksamer 6-Thioinosinsäure in biologisch inaktive 6-Thioharnsäure reduziert wird.
Bei gleichzeitiger Einnahme von Allopurinol, Oxipurinol und/oder Thiopurinol zusammen mit 6-Mercaptopurin oder Azathioprin sollte die Dosis von 6-Mercaptopurin und Azathioprin auf 25 % der ursprünglichen Dosis reduziert werden (siehe Abschnitt 4.2).
Auf Grundlage nicht-klinischer Daten können andere Xanthinoxidasehemmer wie Febuxostat die Wirkung von Azathioprin verlängern, was zu einer verstärkten Knochenmarksuppression führen kann. Die gleichzeitige Verabreichung wird nicht empfohlen, da die Daten nicht ausreichen, um eine angemessene Dosisreduzierung von Azathioprin zu bestimmen.
Aminosalicylate
Es liegen In-vitro- und In-vivo- Daten vor, dass Aminosalicylate wie Olsalazin, Mesalazin oder Sulfasalazin das Enzym TPMT hemmen. Daher sind bei gleichzeitiger Anwendung von Aminosalicylaten niedrigere Azathioprin-Dosen in Betracht zu ziehen (siehe Abschnitt 4.4).
Methotrexat
20 mg/m2 Methotrexat oral vergrößerte die AUC von 6-Mercaptopurin um etwa 31 %, während
2 oder 5 g/m2 Methotrexat i.v. die AUC von 6-Mercaptopurin um 69 % bzw. 93 % vergrößerte.
Infliximab
Eine Wechselwirkung zwischen Azathioprin und Infliximab wurde beobachtet. Bei Patienten, die fortlaufend Azathioprin erhielten, kam es in den ersten Wochen nach einer Infliximab-Infusion zu temporären Anstiegen von 6-TGN (6-Thioguanin-Nucleotide, ein aktiver Metabolit von Azathioprin) und zu einer Verringerung der mittleren Leukozytenzahl, mit einer Normalisierung der Spiegel nach 3 Monaten.
Neuromuskuläre Blocker
Es gibt klinische Hinweise dafür, dass Azathioprin die Wirkung von nicht depolarisierenden Muskelrelaxanzien antagonisiert. Experimentelle Daten bestätigen, dass Azathioprin die neuromuskuläre Blockade durch nichtdepolarisierende Muskelrelaxanzien aufhebt, und zeigen, dass Azathioprin die neuromuskuläre Blockade durch depolarisierende Muskelrelaxanzien verstärkt (siehe Abschnitt 4.4).
Wirkung von Azathioprin auf andere Arzneimittel
Antikoagulanzien
Eine Hemmung der gerinnungshemmenden Wirkung von Warfarin und Acenocoumarol wurde bei gemeinsamer Anwendung mit Azathioprin beschrieben; dementsprechend sind unter Umständen höhere Dosen des Antikoagulans erforderlich. Wenn Antikoagulanzien gemeinsam mit Azathioprin verabreicht werden, ist eine engmaschige Überwachung der Gerinnungswerte zu empfehlen.
4.6 Fertilität, Schwangerschaft und Stillzeit
Fertilität
Die spezifische Wirkung einer Azathioprin-Therapie auf die Fertilität beim Menschen ist unbekannt.
Schwangerschaft:
Es wurde gezeigt, dass es zu einer erheblichen transplazentaren und transamniotischen Passage von Azathioprin und seinen Metaboliten von der Mutter zum Fötus kommt.
Azathioprin darf Patientinnen, die schwanger sind oder in nächster Zukunft vermutlich schwanger werden, nicht ohne sorgfältige Risiko-Nutzen-Abwägung abgegeben werden.
Die Datenlage zur Teratogenität von Azathioprin beim Menschen ist nicht eindeutig. Wie bei allen zytotoxischen Chemotherapien müssen adäquate Verhütungsmethoden angeraten werden, wenn einer der beiden Partner Azathioprin erhält.
Mutagenität
Vorübergehende chromosomale Anomalien der Lymphozyten wurden bei Nachkommen von Patienten nachgewiesen, die mit Imurek behandelt worden waren. Mit Ausnahme sehr seltener Fälle wurden bei Nachkommen von Patienten, die mit Imurek behandelt wurden, keine offensichtlichen Anzeichen körperlicher Anomalien beobachtet. Azathioprin und langwelliges UV-Licht zeigten bei Patienten, die im Rahmen verschiedener Krankheiten mit Azathioprin behandelt wurden, synergistisch klastogene Wirkungen (siehe Abschnitt 4.4).
Es liegen Berichte über Frühgeburten und Neugeborenen mit niedrigem Geburtsgewicht nach mütterlicher Exposition mit Azathioprin, insbesondere in Kombination mit Kortikosteroiden, vor. Zudem liegen Berichte über Spontanaborte sowohl nach mütterlicher als auch nach väterlicher Exposition vor.
Bei einem Teil der Neugeborenen, deren Mütter während der Schwangerschaft Azathioprin eingenommen hatten, wurde eine Leukopenie und/oder Thrombozytopenie festgestellt. Während der Schwangerschaft ist hinsichtlich der hämatologischen Überwachung besondere Aufmerksamkeit ratsam.
Stillzeit:
6-Mercaptopurin wurde im Kolostrum und in der Muttermilch von Frauen nachgewiesen, die mit Azathioprin behandelt wurden. Die vorliegenden Daten zeigen, dass die abgegebenen Mengen in der Muttermilch gering sind. Auf der Basis der begrenzten verfügbaren Daten wird von keinem Risiko für Neugeborene/Säuglinge ausgegangen; allerdings kann es auch nicht ausgeschlossen werden.
Es wird empfohlen, dass Frauen mit Azathioprin auf das Stillen verzichten, sofern der Nutzen das potenzielle Risiko nicht überwiegt.
Falls eine Entscheidung für das Stillen getroffen wird, muss der Säugling engmaschig auf Anzeichen von Immunsuppression, Leukopenie, Thrombozytopenie, Hepatotoxizität, Pankreatitis oder von anderen Symptomen einer Exposition mit 6-Mercaptopurin überwacht werden, da 6-Mercaptopurin ein starkes Immunsuppressivum ist.
4.7 Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen
Es liegen keine Daten zur Wirkung von Azathioprin auf die Verkehrstüchtigkeit oder die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen vor. Von der Pharmakologie von Azathioprin kann eine nachteilige Wirkung auf diese Aktivitäten nicht abgeleitet werden.
4.8 Nebenwirkungen
Zusammenfassung des Sicherheitsprofils
Für dieses Arzneimittel existiert keine klinische Dokumentation nach heutigen Maßstäben, die eine exakte Häufigkeitsbeschreibung der Nebenwirkungen unterstützen würde. Die Inzidenz von Nebenwirkungen kann je nach Indikation variieren.
Zu den wichtigsten Nebenwirkungen gehören Myelosuppression, die zumeist in Form einer Leukopenie, Thrombozytopenie oder Anämie auftritt; virale, mykotische und bakterielle Infektionen; lebensbedrohliche Leberschädigungen; Überempfindlichkeit; Stevens-Johnson-Syndrom und toxische epidermale Nekrolyse.
Tabellarische Auflistung von Nebenwirkungen
Es werden folgende Häufigkeitsangaben verwendet:
Sehr häufig > 1/10
Häufig > 1/100 und < 1/10
Gelegentlich > 1/1000 und < 1/100
Selten > 1/10.000 und < 1/1000
Sehr selten < 1/10.000
Nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar)
| Systemorganklasse | Häufigkeit | Nebenwirkungen |
| Infektionen und parasitäre Erkrankungen | Sehr häufig | Virale, mykotische und bakterielle Infektionen bei Transplantatempfängern, die Azathioprin in Kombination mit anderen Immunsuppressiva erhalten |
| Gelegentlich | Virale, mykotische und bakterielle Infektionen bei den anderen Patientengruppen | |
| Sehr selten | Nach Anwendung von Azathioprin zusammen mit anderen Immunsuppressiva wurde über Fälle von durch den JC-Virus verursachter PML berichtet (siehe Abschnitt 4.4). | |
| Gutartige, bösartige und unspezifische Neubildungen (einschl. Zysten und Polypen) | Selten | Neoplasien einschließlich lymphoproliferative Erkrankungen, Karzinome der Haut (Melanome und andere Karzinome), Sarkome (Kaposi-Sarkom und andere Sarkome) und Zervixkarzinome in situ , akute myeloische Leukämien und Myelodysplasien (siehe Abschnitt 4.4). |
| Nicht bekannt | Hepatosplenisches T-Zell-Lymphom (siehe Abschnitt 4.4). | |
| Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems | Sehr häufig | Knochenmarkdepression, Leukopenie |
| Häufig | Thrombozytopenie | |
| Gelegentlich | Anämie | |
| Selten | Agranulozytose, Panzytopenie, aplastische Anämie, megaloblastische Anämie, erythrozytäre Hypoplasie | |
| Erkrankungen des Immunsystems | Gelegentlich | Überempfindlichkeit |
| Sehr selten | Stevens-Johnson-Syndrom und toxische epidermale Nekrolyse | |
| Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums | Sehr selten | Reversible Pneumonitis |
| Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts | Häufig | Übelkeit |
| Gelegentlich | Pankreatitis |
| Systemorganklasse | Häufigkeit | Nebenwirkungen |
| Sehr selten | Kolitis, Divertikulitis und Darmperforation bei Transplantatempfängern; schwere Diarrhö bei Patienten mit entzündlichen Darmerkrankungen | |
| Leber- und Gallenerkrankungen | Gelegentlich | Cholestase |
| Selten | Lebensbedrohliche Leberschädigungen | |
| Untersuchungen | Gelegentlich | Auffällige Leberfunktionswerte |
| Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes | Selten | Alopezie |
| Nicht bekannt | Sweet-Syndrom (akute febrile neutrophile Dermatose), Photosensibilität |
Beschreibung ausgewählter Nebenwirkungen
Infektionen und parasitäre Erkrankungen
Patienten, die Azathioprin allein oder in Kombination mit anderen Immunsuppressiva erhalten, insbesondere mit Kortikosteroiden, zeigen eine erhöhte Anfälligkeit für virale, mykotische und bakterielle Infektionen, einschließlich schwerer oder atypischer Infektionen und einer Reaktivierung durch VZV, Hepatitis B und andere infektiöse Erreger (siehe Abschnitt 4.4).
Gutartige, bösartige und unspezifische Neubildungen (einschl. Zysten und Polypen)
Berichte über akute myeloische Leukämien und Myelodysplasien (einige in Verbindung mit chromosomalen Anomalien) sind selten.
Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems
Die häufigste Nebenwirkung von Azathioprin ist eine dosisabhängige, generell reversible Depression der Knochenmarkfunktion, die sich meistens als Leukopenie, manchmal auch als Anämie und Thrombozytopenie und selten als Agranulozytose, Panzytopenie und aplastische Anämie äußert. Diese treten insbesondere bei Patienten auf, die durch TPMT-Mangel oder Leber- bzw.
Nierenfunktionsstörungen für eine Myelosuppression prädisponiert sind, oder bei Patienten, die bei gleichzeitiger Therapie mit Allopurinol die Azathioprin-Dosis nicht verringern.
In Verbindung mit einer Azathioprin-Therapie treten reversible dosisabhängige Makrozytosen und Erhöhungen des Hämoglobingehaltes der roten Blutkörperchen auf. Außerdem werden megaloblastäre Veränderungen des Knochenmarks beobachtet. Eine schwere megaloblastische Anämie und erythrozytäre Hypoplasie sind jedoch selten.
Erkrankungen des Immunsystems
Zahlreiche verschiedene klinische Syndrome, die idiosynkratische Manifestationen einer Überempfindlichkeitsreaktion zu sein scheinen, wurden gelegentlich nach Verabreichung von Azathioprin beschrieben. Die klinischen Symptome beinhalten allgemeines Unwohlsein, Schwindelgefühl, Übelkeit, Erbrechen, Diarrhö, Fieber, Schüttelfrost, Exanthem, Ausschlag, Erythema nodosum, Vaskulitis, Myalgie, Arthralgie, Hypotonie, Nierenfunktionsstörungen, Leberfunktionsstörungen und Cholestase (siehe Leber- und Gallenerkrankungen).
In vielen Fällen wurde ein Zusammenhang mit Azathioprin nach Re-Exposition bestätigt.
Ein sofortiges Absetzen von Azathioprin und, bei Bedarf, Maßnahmen zur Unterstützung des Kreislaufs führen in den meisten Fällen zu einer Erholung.
In sehr seltenen Fällen wurde über einen letalen Verlauf berichtet, zu dem andere ausgeprägte Begleiterkrankungen beigetragen haben.
Nach dem Auftreten einer Überempfindlichkeitsreaktion auf Azathioprin (Tabletten und Injektionen) muss die Notwendigkeit einer weiteren Verabreichung von Azathioprin in jedem Einzelfall sorgfältig abgewogen werden.
Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts
Bei der ersten Einnahme von Azathioprin tritt bei manchen Patienten Übelkeit auf. Bei der oralen Verabreichung scheint eine Übelkeit gelindert zu werden, wenn die Tabletten nach dem Essen eingenommen werden. Allerdings kann bei der Verabreichung von Azathioprin-Tabletten nach dem Essen die orale Resorption verringert sein. Daher sollte bei dieser Art der Verabreichung eine Überwachung der therapeutischen Wirksamkeit in Betracht gezogen werden (siehe Abschnitt 4.2, 4.5 und 5.2).
Schwere Komplikationen – einschließlich Kolitis, Divertikulitis und Darmperforation – wurden bei Transplantatempfängern unter immunsuppressiver Therapie beschrieben. Die Ätiologie ist jedoch nicht eindeutig nachgewiesen; ebenso können hoch dosierte Kortikosteroide beteiligt sein. Bei Patienten, die wegen einer entzündlichen Darmerkrankung eine Azathioprin-Therapie erhalten, wurden schwere Durchfälle beobachtet, die bei Re-Exposition erneut auftraten. Die Möglichkeit, dass die Exazerbation von Symptomen mit dem Arzneimittel zusammenhängt, muss bei der Behandlung solcher Patienten bedacht werden.
Bei einem kleinen Prozentsatz der Patienten unter Azathioprin-Therapie – insbesondere bei Patienten nach Nierentransplantation und bei Patienten mit entzündlichen Darmerkrankungen – wurde über eine Pankreatitis berichtet.
Leber- und Gallenerkrankungen
In Zusammenhang mit einer Azathioprin-Therapie wurde gelegentlich über Cholestasen und Verschlechterungen der Leberfunktion berichtet, die nach Absetzen der Therapie üblicherweise reversibel sind. Diese können mit Symptomen einer Überempfindlichkeitsreaktion in Zusammenhang stehen (siehe Erkrankungen des Immunsystems).
Seltene, aber lebensbedrohliche Leberschädigungen in Verbindung mit chronischer AzathioprinAnwendung wurden primär bei Transplantatempfängern beschrieben. Die histologischen Befunde umfassen sinusoidale Dilatation, Peliosis hepatis, Venenverschluss und noduläre regenerative Hyperplasie. In einigen Fällen konnte durch Absetzen von Azathioprin eine vorübergehende oder anhaltende Besserung der Leberhistologie und -symptomatik erreicht werden.
Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes
Bei Patienten, die Azathioprin und andere Immunsuppressiva erhielten, wurde bei einer Reihe von Anlässen über Haarausfall berichtet. In vielen Fällen trat trotz Weiterführung der Therapie eine spontane Besserung ein.
Kinder und Jugendliche
Es wird erwartet, dass Häufigkeit, Art und Schweregrad von Nebenwirkungen bei Kindern die gleichen sind wie bei Erwachsenen.
Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen
Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung über das nationale Meldesystem anzuzeigen:
Bundesamt für Sicherheit im Gesundheitswesen
Traisengasse 5 1200 WIEN ÖSTERREICH Fax: + 43 (0) 50 555 36207 Website: 4.9 Überdosierung
Symptome und Anzeichen
Die häufigsten Anzeichen einer Überdosierung von Azathioprin sind ungeklärte Infektionen, Ulzerationen im Rachenraum, Blutergüsse und Blutungen in Folge einer Myelosuppression, die maximal 9 bis 14 Tage nach der Überdosierung auftreten. Diese Anzeichen sind eher nach chronischer Überdosierung als nach einer zu hohen Einzeldosis zu erwarten. Es liegt ein Bericht über einen Patienten vor, der 7,5 g Azathioprin als Einzeldosis eingenommen hatte. Die sofortigen toxischen Wirkungen dieser Überdosis waren Übelkeit, Erbrechen und Durchfall, gefolgt von einer leichten Leukopenie und leichten Beeinträchtigungen der Leberfunktion. Die Erholung war komplikationslos.
Behandlung
Da es kein spezifisches Antidot gibt, sollten die Blutwerte engmaschig überwacht und bei Bedarf allgemeine unterstützende Maßnahmen eingeleitet sowie entsprechende Bluttransfusionen verabreicht werden. Aktive Maßnahmen (wie die Verwendung von Aktivkohle) sind im Fall einer AzathioprinÜberdosierung wahrscheinlich nur dann wirksam, wenn sie innerhalb von 60 Minuten nach der Einnahme durchgeführt werden.
Die weitere Vorgehensweise sollte darauf basieren, was klinisch indiziert oder von der jeweiligen nationalen Vergiftungszentrale (falls zutreffend) empfohlen wird.
Obwohl Azathioprin teilweise dialysierbar ist, ist der Nutzen einer Dialyse bei Patienten mit einer Azathioprin-Überdosierung nicht bekannt.
5. PHARMAKOLOGISCHE EIGENSCHAFTEN
5.1 Pharmakodynamische Eigenschaften
Pharmakotherapeutische Gruppe: ANTINEOPLASTISCHE UND IMMUNMODULIERENDE MITTEL, IMMUNSUPPRESSIVA, Andere Immunsuppressiva, ATC-Code: L04AX01
Azathioprin wird als ein immunsuppressiver Antimetabolit entweder alleine, oder häufiger in Kombination mit anderen Wirkstoffen (normalerweise Kortikosteroide), welche die Immunantwort beeinflussen, verwendet.
Azathioprin ist ein Prodrug des 6-Mercaptopurins (6-MP). 6-MP ist inaktiv, wirkt allerdings als ein Purin-Antagonist und wirkt erst nach zellulärer Aufnahme und intrazellulärer Umwandlung zu Thioguanin-Nukleotiden (TGN) immunsuppressiv. TGN und andere Metaboliten (z. B. 6-Methylmercaptopurin-Ribonukleotide) hemmen die de-novo-Purin-Synthese und Purin-Nukleotid-Umwandlungen. TGN wird ebenfalls in Nukleinsäuren eingebaut, was zur immunsuppressiven Wirkung des Arzneimittels beiträgt. Weitere potenzielle Wirkmechanismen von Azathioprin sind:
Die Hemmung mehrerer Stufen der Nukleinsäure-Biosynthese und somit Hemmung der Proliferation und Aktivität immunkompetenter Zellen (B- und T-Lymphozyten).
Die Aktivität des Azathioprin-Metaboliten Methylnitroimidazol wurde, im Gegensatz zu 6-MP, bisher noch nicht ganz geklärt. Im Vergleich zu 6-MP scheint es allerdings in verschiedenen Systemen die Azathioprin-Aktivität zu modifizieren.
5.2 Pharmakokinetische Eigenschaften
Resorption
Azathioprin wird nach oraler Verabreichung gut resorbiert. Es wurden zwar keine Untersuchungen mit Azathioprin zur Auswirkung von Nahrungsmitteln durchgeführt, aber es liegen Daten aus pharmakokinetischen Studien mit 6-Mercaptopurin vor, die für Azathioprin relevant sind. Die mittlere relative Bioverfügbarkeit von 6-Mercaptopurin lag nach einer Verabreichung mit Nahrung und Milch um etwa 27 % niedriger als nach einer nächtlichen Nüchternphase. 6-Mercaptopurin ist in Milch aufgrund des Vorhandenseins von Xanthinoxidase nicht stabil (Abbau um 30 % innerhalb von 30 Minuten) (siehe Abschnitt 4.2 ). Azathioprin kann zusammen mit Nahrung oder auf leeren Magen eingenommen werden. Allerdings sollten die Patienten die Art der Verabreichung standardisieren. Die Dosis sollte nicht mit Milch oder Milchprodukten eingenommen werden (siehe Abschnitt 4.2 ).
Nach oraler Verabreichung von [35S]-Azathioprin wurde die maximale Radioaktivität im Plasma nach 1–2 Stunden erreicht und mit einer Halbwertszeit von 4–6 Stunden abgebaut. Dies ist keine Schätzung der Halbwertszeit von Azathioprin selbst, sondern spiegelt die Elimination von Azathioprin und den [35S]-haltigen Metaboliten der Substanz aus dem Plasma wieder. In Folge der rapiden und umfassenden Biotransformation von Azathioprin besteht nur ein Bruchteil der im Plasma gemessenen Radioaktivität aus nicht-verstoffwechselter Substanz. Studien zur Bestimmung der
Plasmakonzentration von Azathioprin und 6-Mercaptopurin nach intravenöser Verabreichung von Azathioprin schätzen die mittlere Plasma-T1/2 von Azathioprin auf 6–28 Minuten und die mittlere Plasma-T1/2 von 6-Mercaptopurin auf 38–114 Minuten nach intravenöser Verabreichung der Substanz.
Azathioprin wird prinzipiell als 6-Thioharnsäure im Urin ausgeschieden. Auch 1-Methyl-4-Nitro-5-Thioimidazol wurde im Urin als untergeordnetes Ausscheidungsprodukt nachgewiesen. Dies würde darauf hinweisen, dass Azathioprin nicht ausschließlich nukleophil an der 5er-Position des Nitroimidazolrings in 6-Mercaptopurin und 1-Methyl-4-Nitro-5-(S-Glutathionyl-)Imidazol aufgespaltet wird, sondern ein kleiner Teil der Substanz unter Umständen zwischen dem S-Atom und dem Purinring gespaltet wird. Nur eine geringe Menge der verabreichten Azathioprin-Dosis wird unverändert im Urin ausgeschieden.
Biotransformation
Thiopurinmethyltransferase (TPMT)
Die TMPT-Aktivität steht in umgekehrtem Verhältnis zur Konzentration der aus erythrozytärem 6-Mercaptopurin generierten Thioguanin-Nucleotide. Dementsprechend führen höhere Thioguanin-Nucleotide-Konzentrationen zu einer größeren Reduktion der Leukozyten- und Neutrophilenzahlen. Personen mit einem TPMT-Mangel entwickeln sehr hohe zytotoxische Thioguanin-Nucleotide-Konzentrationen.
Mittels Genotypisierung kann das Allel-Muster eines Patienten bestimmt werden. Derzeit sind
3 Allele —TPMT*2, TPMT*3A und TPMT*3C — für etwa 95 % der Fälle mit reduzierter TPMT-Aktivität verantwortlich. Etwa 0,3 % (1:300) der Patienten haben zwei nicht-funktionale Allele (homozygot-defizient) des TPMT-Gens und weisen eine geringfügige oder keine nachweisbare Enzymaktivität auf. Etwa 10 % der Patienten haben ein nicht-funktionales Allel (heterozygot) des TPMT-Gens mit daraus resultierender niedriger oder mittlerer TPMT-Aktivität, und 90 % der Personen weisen eine normale TPMT-Aktivität mit zwei funktionalen Allelen auf. Vermutlich gibt es eine Gruppe von etwa 2 % mit sehr hoher TPMT-Aktivität. Mit einer Phänotypisierung können Thiopurin-Nukleotid-Konzentrationen oder die TPMT-Aktivität in Erythrozyten bestimmt und Daten erhoben werden (siehe Abschnitt 4.4).
Spezielle Patientengruppen
Kinder und Jugendliche – übergewichtige Kinder
In einer US-amerikanischen klinischen Studie wurden 18 Kinder (im Alter von 3–14 Jahren) gleichmäßig auf zwei Gruppen aufgeteilt – mit einem Quotienten aus Gewicht/Körpergröße oberoder unterhalb des 75. Perzentils. Alle Kinder erhielten eine Erhaltungstherapie mit 6-Mercaptopurin, wobei die Dosierung anhand der Körperoberfläche berechnet wurde. Die mittlere AUC (0-w) von 6-Mercaptopurin in der Gruppe oberhalb des 75. Perzentils war 2,4-mal kleiner als die der Gruppe unterhalb des 75. Perzentils. Daher benötigen als übergewichtig geltende Kinder gegebenenfalls Azathioprin-Dosen im oberen Bereich des Dosisspektrums, und eine engmaschige Überwachung hinsichtlich des Ansprechens auf die Behandlung wird empfohlen (siehe Abschnitt 4.2).
Patienten mit Nierenfunktionsstörungen
In Studien mit Azathioprin bei urämischen Patienten haben sich im Vergleich zu Patienten nach Nierentransplantation hinsichtlich der Pharmakokinetik von 6-Mercaptopurin keine Unterschiede gezeigt. Da über die aktiven Metaboliten von Azathioprin bei Niereninsuffizienz nur wenig bekannt ist, sollte bei Patienten mit Nierenfunktionsstörungen eine Dosisreduktion in Betracht gezogen werden (siehe Abschnitt 4.2).
Azathioprin und/oder seine Metaboliten können mittels Hämodialyse eliminiert werden. Etwa 45 % der radioaktiven Metaboliten werden während einer 8-stündigen Dialyse eliminiert.
Patienten mit Leberfunktionsstörungen
Eine Studie mit Azathioprin wurde in drei Gruppen von Patienten mit Nierentransplantation durchgeführt: Patienten ohne Lebererkrankung, Patienten mit Leberinsuffizienz (ohne Zirrhose) und Patienten mit Leberinsuffizienz und Zirrhose. Die Studie zeigte, dass die Exposition mit 6-Mercaptopurin bei Patienten mit Leberinsuffizienz (ohne Zirrhose) bzw. bei Patienten mit Leberinsuffizienz und Zirrhose 1,6-mal bzw. 6-mal größer war als bei Patienten ohne Lebererkrankung. Daher sollte bei Patienten mit Leberfunktionsstörungen eine Dosisreduktion in Betracht gezogen werden (siehe Abschnitt 4.2).
5.3 Präklinische Daten zur Sicherheit
Teratogenität
Studien mit trächtigen Ratten, Mäusen und Kaninchen und Azathioprin-Dosierungen von 5 bis 15 mg/kg Körpergewicht/Tag während des Zeitraums der Organogenese haben unterschiedliche Ausmaße an fetalen Anomalien gezeigt. Eine Teratogenität wurde bei Kaninchen und einer Dosierung von 10 mg/kg Körpergewicht/Tag gezeigt.
6 PHARMAZEUTISCHE ANGABEN
6.1 Liste der sonstigen Bestandteile
TABLETTENKERN
Lactose-Monohydrat
Maistärke
Vorgelatinierte Stärke
Magnesiumstearat
Stearinsäure
FILMÜBERZUG
Hypromellose
Macrogol 400
Nicht zutreffend.
6.3 Dauer der Haltbarkeit
5 Jahre.
6.4 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Aufbewahrung
Nicht über 25 °C lagern. In der Originalverpackung aufbewahren, um den Inhalt vor Licht zu schützen.
6.5 Art und Inhalt des Behältnisses
In einer Braunglasflasche (Typ I) respektive in einer PVC/AL Blisterpackung sind 50 Filmtabletten enthalten.
6.6 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Beseitigung und sonstige Hinweise zur Handhabung
Sichere Handhabung
Bei der Handhabung von unbeschichteten Azathioprin-Tabletten muss das medizinische Fachpersonal die Leitlinien zur Handhabung zytotoxischer Arzneimittel entsprechend den maßgeblichen lokalen Empfehlungen und/oder Bestimmungen befolgen.
Solange die Beschichtung der Filmtabletten intakt ist, besteht bei der Handhabung von AzathioprinFilmtabletten kein Risiko.
Beschichtete Azathioprin-Filmtabletten dürfen nicht geteilt werden. Solange die Beschichtung der Filmtabletten intakt ist, sind bei ihrer Handhabung keine weiteren Vorsichtsmaßnahmen erforderlich.
Entsorgung
Azathioprin-Tabletten müssen entsprechend den maßgeblichen lokalen behördlichen Anforderungen zur Vernichtung gefährlicher Substanzen entsorgt werden.
beseitigen.
7 INHABER DER ZULASSUNG
Aspen Pharma Trading Limited
3016 Lake Drive
Citywest Business Campus
Dublin 24
Ireland
8 ZULASSUNGSNUMMER
Z.Nr.: 13.362
9 DATUM DER ERTEILUNG DER ZULASSUNG/VERLÄNGERUNG DER ZULASSUNG
Datum der Erteilung der Zulassung: 19.02.1968
Datum der letzten Verlängerung der Zulassung: 19.01.2012
10 STAND DER INFORMATION
Juli 2021
Mehr Informationen über das Medikament Imurek - 50 mg Filmtabletten
Arzneimittelkategorie: standardarzneimittel
Suchtgift: Nein
Psychotrop: Nein
Zulassungsnummer: 13362
Rezeptpflichtstatus: Arzneimittel zur einmaligen Abgabe auf aerztliche Verschreibung
Abgabestatus: Abgabe durch eine (öffentliche) Apotheke
Inhaber/-in:
Aspen Pharma Trading Limited, Lake Drive, Citywest Business Campus 3016, 24 Dublin, Irland