Zusammenfassung der Merkmale des Arzneimittels - Immunoprin mite 50 mg - Filmtabletten
1. BEZEICHNUNG DES ARZNEIMITTELS
Immunoprin mite 50 mg – Filmtabletten
2. QUALITATIVE UND QUANTITATIVE ZUSAMMENSETZUNG
Jede Filmtablette enthält 50 mg Azathioprin.
Sonstige Bestandteile mit bekannter Wirkung:
Jede Filmtablette enthält 85,50 mg Lactose (als Lactose-Monohydrat).
Vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile siehe Abschnitt 6.1.
3. DARREICHUNGSFORM
Filmtablette.
Weiße bis gelblich-weiße Filmtabletten, bikonvex, mit einseitiger Bruchrille.
Die Bruchrille dient nur zum Teilen der Filmtablette für ein erleichtertes Schlucken und nicht zum Aufteilen in gleiche Dosen.
4. KLINISCHE ANGABEN
4.1 Anwendungsgebiete
Immunoprin mite 50 mg – Filmtabletten werden als immunsuppressiver Antimetabolit alleine oder, häufiger, in Kombination mit anderen Wirkstoffen (normalerweise Kortikosteroiden) und Maßnahmen, die die Immunantwort beeinflussen, eingesetzt. Es kann Wochen oder Monate dauern, bevor eine therapeutische Wirkung erkennbar ist und kann einen steroidsparenden Effekt einschließen, wodurch die mit hoher Dosierung und Langzeit-Anwendung von Kortikosteroiden verbundene Toxizität vermindert wird.
Immunoprin mite 50 mg – Filmtabletten in Kombination mit Kortikosteroiden und/oder anderen immunsuppressiven Wirkstoffen und Maßnahmen sind angezeigt, um das Überleben von Organtransplantaten, wie Nierentransplantaten, kardiologischen Transplantaten und Lebertransplantaten, zu erhöhen. Sie reduzieren auch den Kortikosteroid-Bedarf von Nierentransplantatempfängern.
Immunoprin mite 50 mg – Filmtabletten sind zur Behandlung von mäßigen bis schweren entzündlichen Darmerkrankungen (CED) wie Morbus Crohn oder Colitis ulcerosa angezeigt, wenn eine Kortikosteroidtherapie erforderlich ist, sowie bei Patienten, die keine Kortikosteroidtherapie vertragen, oder bei Patienten, deren Erkrankung gegenüber der StandardErstlinientherapie refraktär ist.
Die Anwendung von Immunoprin mite 50 mg – Filmtabletten, alleine oder, häufiger, in Kombination mit Kortikosteroiden und/oder anderen Arzneimitteln und Maßnahmen, zeigten klinische Vorteile (was auch eine Dosisreduktion oder Absetzung von Kortikosteroiden einschließen kann) bei einem Anteil der Patienten mit den folgenden Erkrankungen:
– schwere rheumatoide Arthritis
– systemischer Lupus erythematodes
– Dermatomyositis und Polymyositis
– autoimmune chronisch aktive Hepatitis
– Pemphigus vulgaris
– Polyartritis nodosa
– autoimmune hämolytische Anämie
– chronische refraktäre idiopathische thrombozytopenische Purpura
4.2 Dosierung und Art der Anwendung
Als Richtlinie bzgl. der klinischen Erfahrungen bei besonderen Bedingungen sollte auf medizinische Fachliteratur zurückgegriffen werden.
Dosierung
Wenn eine orale Einnahme nicht möglich ist, kann eine Azathioprin-Injektion ausschließlich intravenös verabreicht werden. Sobald jedoch eine orale Behandlung möglich ist, sollte die intravenöse Therapie abgebrochen werden.
Population
Erwachsene
Transplantationen
In Abhängigkeit vom eingesetzten immunsuppressiven Therapieschema wird am ersten Tag der Therapie eine Dosis von bis zu 5 mg/kg Körpergewicht/Tag oral oder intravenös verabreicht.
Die Erhaltungsdosis sollte zwischen 1 und 4 mg/kg Körpergewicht/Tag liegen und muss den klinischen Erfordernissen und der hämatologischen Verträglichkeit angepasst werden.
Es gibt Belege, dass die Therapie mit Azathioprin aufgrund des Risikos der Transplantatabstoßung unbegrenzt weitergeführt werden sollte, auch wenn nur niedrige Dosen notwendig sind.
Andere Indikationen
Im Allgemeinen beträgt die Anfangsdosis 1 – 3 mg/kg Körpergewicht/Tag und soll innerhalb dieser Grenzen abhängig von der klinischen Wirkung (die unter Umständen wochen- oder monatelang nicht eintritt) und der hämatologischen Verträglichkeit angepasst werden.
Wenn die therapeutische Wirkung eintritt, soll eine Reduzierung auf die niedrigste Dosis, mit der diese Wirkung erhalten werden kann, in Erwägung gezogen werden. Wenn nach 3-monatiger Therapie keine Besserung eintritt, sollte ein Absetzen des Arzneimittels in Erwägung gezogen werden. Allerdings sollte bei Patienten mit CED eine Behandlungsdauer von mindestens 12 Monaten in Betracht gezogen werden, wobei ein Ansprechen auf die Behandlung klinisch erst nach drei bis vier Monaten erkennbar werden kann.
Die erforderliche Erhaltungsdosis kann je nach der zu behandelnden Erkrankung und der individuellen Reaktion des Patienten, einschließlich hämatologischer Toleranz, zwischen weniger als 1 mg und 3 mg/kg Körpergewicht/Tag liegen.
Kinder und Jugendliche
Transplantationen
Die Dosierung für Kinder ist die gleiche wie für Erwachsene. (siehe Abschnitt 4.2 Erwachsene -Transplantationen).
Andere Indikationen
Die Dosierung für Kinder ist die gleiche wie für Erwachsene. (siehe Abschnitt 4.2 Erwachsene -Andere Indikationen).
Übergewichtige Kinder
Übergewichtigen Kindern müssen gegebenenfalls Dosen im oberen Bereich des Dosisspektrums verschrieben werden. Daher wird eine engmaschige Überwachung hinsichtlich des Ansprechens auf die Behandlung empfohlen (siehe Abschnitt 5.2).
Ältere Patienten
Es liegen nur begrenzt Erfahrungswerte zur Behandlung von älteren Patienten mit Azathioprin vor. Auch wenn die verfügbaren Daten nicht darauf hindeuten, dass die Inzidenz für Nebenwirkungen bei älteren Patienten höher ist als bei anderen mit Azathioprin behandelten Patienten, wird angeraten, die renale und hepatische Funktion zu überwachen und falls eine Beeinträchtigung besteht, eine Dosisreduktion in Betracht zu ziehen (siehe Abschnitt 4.2).
Eingeschränkte Nierenfunktion
Da die Pharmakokinetik von Azathioprin bei Nierenfunktionsstörungen nicht formell untersucht wurde, können keine spezifischen Dosisempfehlungen gegeben werden. Da es bei Nierenfunktionsstörungen zu einer langsameren Elimination von Azathioprin und seinen Metaboliten kommen kann, sollte bei Patienten mit Niereninsuffizienz eine Reduktion der Anfangsdosis in Betracht gezogen werden. Die Patienten sollten auf dosisabhängige Nebenwirkungen überwacht werden (siehe Abschnitt 4.4 und Abschnitt 5.2).
Eingeschränkte Leberfunktion
Da die Pharmakokinetik von Azathioprin bei Leberfunktionsstörungen nicht formell untersucht wurde, können keine spezifischen Dosisempfehlungen gegeben werden. Da es bei Leberfunktionsstörungen zu einer reduzierten Elimination von Azathioprin und seinen Metaboliten kommen kann, sollte bei Patienten mit Leberinsuffizienz eine Reduktion der Anfangsdosis in Betracht gezogen werden. Die Patienten sollten auf dosisabhängige Nebenwirkungen überwacht werden (siehe Abschnitt 4.4 und Abschnitt 5.2).
Patienten mit TPMT-Mangel
Patienten mit vererbter geringer oder fehlender Aktivität der Thiopurin-S-Methyltransferase (TPMT) haben bei üblichen Azathioprin-Dosen ein erhöhtes Risiko für eine schwere AzathioprinToxizität und benötigen generell eine erhebliche Dosisreduktion. Eine optimale Anfangsdosis für homozygote Patienten wurde nicht festgesetzt (siehe Abschnitte 4.4 „Überwachung“ und Abschnitt 5.2).
Die empfohlenen Azathioprindosen werden von den meisten heterozygoten Patienten mit TPMTMangel toleriert, wobei bei einigen eine Dosisreduktion erforderlich sein kann. Genotypische und phänotypische TPMT-Tests sind erhältlich (siehe Abschnitt 4.4 und Abschnitt 5.2).
Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln
Bei gleichzeitiger Verabreichung von Xanthinoxidase-Inhibitoren wie Allopurinol mit Azathioprin ist es wichtig, dass nur 25% der normalen Dosis von Azathioprin verabreicht werden, da Allopurinol die Rate der Katabolisierung von Azathioprin herabsetzt (siehe Abschnitt 4.5).
Patienten mit der NUDT15-Variante
Bei Patienten mit angeborenem, mutiertem NUDT15-Gen besteht ein erhöhtes Risiko für eine schwere 6-Mercaptopurin-Toxizität (siehe Abschnitt 4.4). Bei diesen Patienten ist im Allgemeinen eine Dosisreduzierung erforderlich, insbesondere bei Patienten, die Träger einer homozygoten NUDT15-Variante sind (siehe Abschnitt 4.4). Daher kann vor dem Beginn der Behandlung mit 6-Mercaptopurin eine Genotypisierung zur Bestimmung NUDT15-Variante in Erwägung gezogen werden. Eine engmaschige Überwachung der Blutwerte ist in jedem Fall erforderlich.
Art der Anwendung
Zum Einnehmen.
Azathioprin kann zusammen mit Nahrung oder auf leeren Magen eingenommen werden. Allerdings sollten die Patienten die Art der Verabreichung standardisieren. Bei der ersten Einnahme von Azathioprin tritt bei manchen Patienten Übelkeit auf. Bei der oralen Verabreichung scheint eine Übelkeit gelindert zu werden, wenn die Tabletten nach dem Essen eingenommen werden. Allerdings kann bei der Verabreichung von Azathioprin-Tabletten nach dem Essen die orale Resorption verringert sein. Daher sollte bei dieser Art der Verabreichung eine Überwachung der therapeutischen Wirksamkeit in Betracht gezogen werden (siehe Abschnitt 4.8).
Die Dosis darf nicht mit Milch oder Milchprodukten eingenommen werden (siehe Abschnitt 4.5). Azathioprin sollte mindestens 1 Stunde vor oder 2 Stunden nach dem Konsum von Milch oder Milchprodukten eingenommen werden (siehe Abschnitt 5.2).
4.3 Gegenanzeigen
Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen Bestandteile. Eine Überempfindlichkeit gegen 6-Mercaptopurin sollte für den Verschreiber ein Alarmsignal für eine mögliche Überempfindlichkeit gegen Azathioprin sein.
4.4 Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung
Eine Impfung mit Lebendimpfstoffen kann bei immungeschwächten Patienten zu Infektionen führen. Daher wird empfohlen, dass Patienten für einen Zeitraum von mindestens 3 Monaten nach Abschluss einer Azathioprin-Behandlung keine Impfung mit Lebendimpfstoffen erhalten (siehe Abschnitt 4.5).
Die gleichzeitige Anwendung von Ribavirin und Azathioprin wird nicht empfohlen. Ribavirin kann die Wirkung von Azathioprin verringern und dessen Toxizität erhöhen (siehe Abschnitt 4.5).
Überwachung
Die Anwendung von Azathioprin ist potenziell mit gesundheitlichen Risiken verbunden. Es sollte nur verordnet werden, wenn der Patient hinsichtlich toxischer Wirkungen während der gesamten Therapie ausreichend überwacht werden kann.
Besondere Aufmerksamkeit sollte der Überwachung des Blutbildes gelten. Die Erhaltungsdosis ist gegebenenfalls soweit zu reduzieren, solange eine klinische Reaktion stattfindet.
Es wird empfohlen, während der ersten 8 Wochen der Therapie mindestens einmal wöchentlich ein vollständiges Blutbild einschließlich Thrombozytenzählung anzufertigen oder häufiger bei: – Einsatz hoher Dosen
– schwerer Nieren- und/oder Leberfunktionsstörung
Die Blutbildhäufigkeit kann im späteren Verlauf der Therapie reduziert werden. Es wird jedoch empfohlen, monatlich ein vollständiges Blutbild anzufertigen, mindestens jedoch alle 3 Monate.
Bei ersten Anzeichen eines abnormalen Abfalls im Blutbild sollte die Behandlung sofort unterbrochen werden, da die Anzahl der Leukozyten und Thrombozyten auch nach Behandlungsende weiter abnehmen kann.
Patienten, die Azathioprin erhalten, müssen angehalten werden, bei Anzeichen einer Infektion, unerwarteten Blutergüssen oder Blutungen oder anderen Anzeichen einer Knochenmarkdepression sofort Ihren Arzt zu informieren. Eine Knochenmarksuppression ist bei rechtzeitigem Absetzen von Azathioprin reversibel.
Azathioprin ist hepatotoxisch, weshalb im Verlauf der Behandlung regelmäßige Kontrollen durch Leberfunktionstests durchgeführt werden sollten. Häufigere Kontrollen werden empfohlen bei Patienten mit vorbestehender Lebererkrankung und solchen, die sich einer Therapie mit möglicherweise hepatotoxischer Nebenwirkung unterziehen.
Der Patient sollte darüber informiert werden, Azathioprin bei Auftreten eines Ikterus sofort abzusetzen.
Patienten mit TPMT-Mangel
Es gibt Personen mit einem vererbten Mangel des Enzyms Thiopurin-Methyltransferase (TPMT), die ungewöhnlich empfindlich auf den myelosuppressiven Effekt von Azathioprin reagieren und bei denen nach Beginn der Behandlung mit Azathioprin ein erhöhtes Risiko für die Entstehung einer schnellen Konchenmarkdepression besteht. Dieses Problem könnte sich durch die gleichzeitige Verabreichung von Arzneimitteln, die TPMT inhibieren (z.B. Olsalazin, Mesalazin oder Sulfalazin), verstärken.
Es wurde auch ein möglicher Zusammenhang zwischen einer verminderten TPMT-Aktivität und sekundären Leukämien und einer Myelodysplasie bei Patienten berichtet, die 6-Mercaptopurin (den aktiven Metaboliten von Azathioprin) in Kombination mit anderen zytotoxischen Substanzen erhielten (siehe Abschnitt 4.8).
Einige Labore bieten Tests zur Erkennung eines TPMT-Mangels an, obwohl diese Tests nicht alle Patienten mit einem Risiko für eine schwere Toxizität identifizieren können. Daher ist die engmaschige Überwachung des Blutbildes nach wie vor notwendig.
Die Azathioprin-Dosierung muss gegebenenfalls reduziert werden, wenn dieser Wirkstoff mit anderen Arzneimitteln kombiniert wird, deren primäre oder sekundäre Toxizität Myelosuppression ist (siehe Abschnitt 4.5 Zytostatische/Myelosuppressive Wirkstoffe).
Überempfindlichkeit
Patienten mit Verdacht auf eine frühere Überempfindlichkeitsreaktion auf 6-Mercaptopurin ist die Anwendung der dazugehörigen Prodrug Azathioprin nicht zu empfohlen. Dies gilt auch umgekehrt, es sei denn, dass eine der Substanzen in allergologischen Tests als Auslöser für die Überempfindlichkeit bestätigt und die andere Substanz negativ getestet wurde.
Nieren- und/oder Leberinsuffizienz
Bei Patienten mit Nieren- und/oder Leberfunktionsstörungen sollte Azathioprin mit Vorsicht angewendet werden. Bei diesen Patienten ist eine Reduktion der Anfangsdosis in Erwägung zu ziehen und das hämatologische Ansprechen ist engmaschig zu kontrollieren (siehe Abschnitt 4.2 und Abschnitt 4.5).
Lesch-Nyhan-Syndrom
Begrenzte Daten deuten darauf hin, dass Azathioprin bei Patienten mit Hypoxanthin-Guanin-Phosphoribosyltransferase-Mangel (Lesch-Nyhan-Syndrom) nicht wirksam ist. Aufgrund des abnormalen Metabolismus dieser Patienten ist es nicht weise eine Anwendung von Azathioprin bei diesen Patienten zu empfehlen.
Mutagenität
In weiblichen und männlichen Patienten, die mit Azathioprin behandelt wurden, wurden chromosomale Veränderungen nachgewiesen. Die Rolle, die Azathioprin bei der Entwicklung dieser Veränderungen spielt ist schwierig zu beurteilen. Vorübergehende chromosomale Veränderungen der Lymphozyten wurden bei Nachkommen von Patienten, die mit Azathioprin behandelt wurden, nachgewiesen. Mit Ausnahme einiger sehr seltener Fälle wurden keine offensichtlichen Anzeichen körperlicher Abnormalität bei Nachkommen von Patienten, die mit Azathioprin behandelt wurden, beobachtet (siehe Abschnitt 4.6).
Azathioprin und langwelliges UV-Licht zeigen synergistisch klastogene Wirkungen bei Patienten, die mit Azathioprin bei einer Reihe von Krankheiten behandelt wurden.
Karzinogenität
Bei Patienten, die eine Therapie mit Immunsuppressiva erhalten, einschließlich Azathioprin, besteht ein höheres Risiko für das Auftreten lymphoproliferativer Erkrankungen und anderer maligner Erkrankungen, insbesondere Hautkrebserkrankungen (Melanome und andere), Sarkome (Kaposi-Sarkom und andere) sowie In-situ-Karzinome der Cervix uteri. Das erhöhte Risiko scheint mit dem Grad und der Dauer der Immunosuppression zusammenzuhängen. Es wurde berichtet, dass ein Absetzen der Immunosuppression unter Umständen zu einer teilweisen Regression der lymphoproliferativen Erkrankung führt.
Ein Behandlungsschema mit mehreren Immunsuppressiva (einschließlich Thiopurine) sollte daher mit Vorsicht angewendet werden, da es zu lymphoproliferativen Erkrankungen, darunter solchen mit berichteten Todesfällen, führen könnte. Eine Kombination mehrerer gleichzeitig angewendeter Immunsuppressiva erhöht das Risiko für Epstein-Barr-Virus (EBV) bedingte lymphoproliferative Erkrankungen.
Patienten, die multiple immunsuppressive Wirkstoffe erhalten, könnten dem Risiko einer ÜberImmunsuppression ausgesetzt sein. Aus diesem Grund sollte eine solche Therapie auf dem niedrigsten wirksamen Level gehalten werden.
Wie bei Patienten mit erhöhtem Risiko für Hauttumore üblich, sollten sich diese nur begrenzt Sonnenlicht und UV-Strahlen aussetzen. Die Patienten sollten schützende Kleidung tragen und Sonnenschutz mit hohem Schutzfaktor verwenden.
Es gibt Berichte über hepatosplenische T-Zell-Lymphome, die bei Anwendung von Azathioprin allein oder in Kombination mit Anti-TNF-Arzneimitteln oder anderen Immunsuppressiva auftraten. Obwohl zumeist CED-Patienten betroffen waren, gab es auch Fälle außerhalb dieser Population (siehe Abschnitt 4.8).
Makrophagenaktivierungssyndrom
Das Makrophagenaktivierungssyndrom (MAS) ist eine bekannte, lebensbedrohliche Erkrankung, die bei Patienten mit Autoimmunerkrankungen auftreten kann, insbesondere bei jenen mit entzündlicher Darmerkrankung. Möglicherweise besteht bei der Anwendung von Azathioprin eine erhöhte Anfälligkeit für das Auftreten dieser Erkrankung. Wenn MAS auftritt oder vermutet wird, sollte die Untersuchung und Behandlung so bald wie möglich erfolgen und die Behandlung mit Azathioprin ist abzusetzen. Ärzte sollten auf Symptome für Infektionen mit Pathogenen wie EBV und Zytomegalievirus (CMV) achten, da diese bekannte Auslöser von MAS sind.
Infektionen mit dem Varizella Zoster Virus (siehe Abschnitt 4.8)
Infektionen mit dem Varizella Zoster Virus (VZV; Windpocken und Herpes Zoster) können während der Anwendung von Immunsuppressiva einen schweren Verlauf nehmen. Auf Folgendes sollte besonders geachtet werden:
Vor Beginn der Anwendung von Immunsuppressiva sollte der Arzt überprüfen, ob der Patient bereits eine VZV-Infektion durchgemacht hat. Serologische Tests können bei der Feststellung einer früheren Exposition hilfreich sein. Patienten, die noch nie mit VZV infiziert waren, sollten den Kontakt mit Personen, die an Windpocken oder Herpes Zoster leiden, meiden.
Wenn der Patient VZV ausgesetzt ist, gilt es besonders darauf zu achten, dass der Patient nicht an Windpocken oder Herpes Zoster erkrankt und eine passive Immunisierung mit VarizellenZoster-Immunglobulin (VZIG) sollte in Betracht gezogen werden.
Wenn der Patient mit VZV infiziert ist, sollten angemessene Vorkehrungen, wie eine antivirale Therapie und unterstützende Maßnahmen, getroffen werden.
Infektionen
Patienten, die mit 6-Mercaptopurin alleine oder mit 6-Mercaptopurin in Kombination mit anderen Immunsuppressiva, einschließlich Corticosteroiden, behandelt wurden, zeigten eine erhöhte Anfälligkeit für Viren-, Pilz- und bakterielle Infektionen, darunter auch schwere oder atypische Infektionen und Virusreaktivierungen. Die Infektionskrankheit und Komplikationen können bei diesen Patienten im Vergleich zu nicht behandelten Patienten einen schwereren Verlauf nehmen.
Eine frühere Exposition gegenüber oder eine Infektion mit dem Varizella-Zoster-Virus müssen vor Beginn der Behandlung berücksichtigt werden. Lokale Behandlungsrichtlinien, und ggf. Richtlinien zur prophylaktischen Therapie, sollten berücksichtigt werden. Eine serologische Untersuchung auf Hepatitis B sollte vor dem Beginn der Behandlung in Betracht gezogen werden. Im Fall einer positiven serologischen Untersuchung sollten lokale Richtlinien einschließlich Richtlinien zur prophylaktischen Therapie, berücksichtigt werden. Fälle von neutropenischer Sepsis wurden bei Patienten berichtet, die 6-Mercaptopurin zur Behandlung einer ALL erhalten hatten.
Patienten mit der NUDT15-Variante
Bei Patienten mit angeborenem, mutiertem NUDT15-Gen besteht bei herkömmlichen Dosen einer Thiopurin-Therapie ein erhöhtes Risiko für eine schwere 6-Mercaptopurin-Toxizität, wie eine frühe Leukopenie und Alopezie. Bei diesen Patienten ist im Allgemeinen eine Dosisreduktion erforderlich, insbesondere bei den Patienten, die homozygote Träger der NUDT15-Variante sind (siehe Abschnitt 4.2). Die Inzidenz von NUDT15 c.415C>T unterliegt einer ethnischen Variabilität von ca. 10 % bei Ostasiaten, 4 % bei hispanischer Bevölkerung, 0,2 % bei Europäern und 0 % bei Afrikanern. Eine engmaschige Überwachung der Blutwerte ist in jedem Fall erforderlich.
Progressive multifokale Leukoenzephalopathie (PML)
Über PML, eine durch den JC-Virus verursachte opportunistische Infektion, wurde bei Patienten, die gleichzeitig mit Azathioprin und anderen Immunsuppressiva behandelt wurden, berichtet. Die immunsuppressive Therapie sollte bei ersten Anzeichen und Symptomen, die auf eine PML hinweisen, beendet und eine entsprechende Evaluierung zur Erstellung einer Diagnose vorgenommen werden (siehe Abschnitt 4.8).
Hepatitis B (siehe Abschnitt 4.8)
Bei Hepatitis-B-Trägern (definiert als Patienten mit Nachweis des Hepatitis-B-Oberflächenantigens [HBsAg] für mehr als sechs Monate) oder Patienten mit einer dokumentierten früheren HBV-Infektion, die Immunsuppressiva erhalten, besteht das Risiko einer Reaktivierung der HBV-Replikation, mit asymptomatischen Anstiegen von HBV-DNA- und ALTSpiegeln im Serum. Gegebenenfalls sind die lokalen Leitlinien, einschließlich einer prophylaktischen Therapie mit Anti-HBV-Wirkstoffen, zu berücksichtigen.
Neuromuskuläre Blocker
Besondere Sorgfalt ist erforderlich, wenn Azathioprin zusammen mit neuromuskulären Blockern wie Atracurium, Rocuronium, Cisatracurium oder Suxamethonium (auch als Succinylcholin bezeichnet) verabreicht wird (siehe Abschnitt 4.5). Anästhesisten sollten sich erkundigen, ob ihre Patienten vor einer Operation Azathioprin erhalten.
Bestandteile mit bekannter Wirkung
Lactose
Patienten mit der seltenen hereditären Galactose-Intoleranz, völligem Lapp-Lactase-Mangel oder Glucose-Galactose-Malabsorption sollten dieses Arzneimittel nicht einnehmen.
4.5 Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen
Nahrung, Milch und Milchprodukte
Die Verabreichung von Azathioprin mit Nahrung kann möglicherweise die systemische Exposition geringfügig verringern; wahrscheinlich ist dies jedoch klinisch nicht bedeutsam (siehe Abschnitt 4.8). Deswegen kann Azathioprin zusammen mit Nahrung oder auf leeren Magen eingenommen werden. Allerdings sollten die Patienten die Art der Verabreichung standardisieren. Die Dosis darf nicht mit Milch oder Milchprodukten eingenommen werden, da diese Xanthinoxidase enthalten, ein Enzym, das 6-Mercaptopurin metabolisiert und somit unter Umständen zu geringeren Plasmaspiegeln von 6-Mercaptopurin führen könnte (siehe Abschnitt 4.2 und 5.2).
Impfstoffe
Die immunsuppressive Wirkung von Azathioprin könnte zu einer atypischen und potenziell gesundheitsschädlichen Reaktion auf Lebendimpfstoffe führen. Daher wird empfohlen, dass Patienten für einen Zeitraum von mindestens 3 Monaten nach Abschluss einer AzathioprinBehandlung keine Impfung mit Lebendimpfstoffen erhalten (siehe Abschnitt 4.4).
Eine verminderte Reaktion auf Totimpfstoffe ist wahrscheinlich; eine derartige Reaktion auf einen Hepatitis-B-Impfstoff wurde bei Patienten beobachtet, die mit einer Kombination von Azathioprin und Kortikosteroiden behandelt wurden.
Aus einer kleinen klinischen Studie geht hervor, dass sich therapeutische Standarddosen von Azathioprin nicht nachteilig auf die Immunantwort auf polyvalenten Pneumokokkenimpfstoff (beurteilt auf der Basis der mittleren antikapsulären Antikörper-Konzentration) auswirken.
Wirkungen von gleichzeitig verabreichten Arzneimitteln auf Azathioprin
Ribavirin
Ribavirin hemmt das Enzym Inosinmonophosphat-Dehydrogenase (IMPDH) und führt zu einer geringeren Produktion der aktiven 6-Thioguanin-Nukleotide. Über eine schwere Myelosuppression wurde bei gleichzeitiger Anwendung von Azathioprin und Ribavirin berichtet. Aus diesem Grund wird eine gleichzeitige Anwendung nicht empfohlen (siehe Abschnitt 4.4 und Abschnitt 5.2).
Zytostatische/Myelosuppressive Wirkstoffe (siehe Abschnitt 4.4)
Falls möglich, sollte die gleichzeitige Anwendung von Zytostatika oder Arzneimitteln mit myelosuppressiven Eigenschaften, wie Penicillamin, vermieden werden. Es liegen widersprüchliche klinische Berichte über Wechselwirkungen bei Azathioprin und Co-trimoxazol vor, in denen über schwerwiegende hämatologische Störungen berichtet wird.
Einige Fallberichte weisen darauf hin, dass hämatologische Störungen bei gleichzeitiger Anwendung von Azathioprin und ACE-Hemmern auftreten können.
Es gibt Hinweise darauf, dass Cimetidin und Indometacin eine myelosuppressive Wirkung haben, die bei gleichzeitiger Anwendung von Azathioprin verstärkt werden kann.
Allopurinol/Oxipurinol/Thiopurinol und andere Xanthinoxidasehemmer
Auf Grundlage nicht-klinischer Daten können andere Xanthinoxidasehemmer wie Febuxostat die Wirkung von Azathioprin verlängern, was zu einer verstärkten Knochenmarksuppression führen kann. Die gleichzeitige Verabreichung wird nicht empfohlen, da die Daten nicht ausreichen, um eine angemessene Dosisreduzierung von Azathioprin zu bestimmen.
Aminosalicylsäure
Es liegen in-vitro und in-vivo Hinweise vor, dass Aminosalicylsäurederivate wie Olsalazin, Mesalazin oder Sulfalazin das Enzym TPMT hemmen. Daher sind bei gleichzeitiger Anwendung von Aminosalicylsäurederivaten geringere Azathioprin-Dosen in Erwägung zu ziehen (siehe Abschnitt 4.4).
Methotrexat
20 mg/m2 Methotrexat oral erhöht die AUC von 6-Mercaptopurin um etwa 31%, während 2 bzw. 5 g/m2 Methotrexat i.v. die AUC von 6-Mercaptopurin um 69 bzw. 93% erhöhte. Wenn Azathioprin gleichzeitig mit hochdosiertem Methotrexat verabreicht wird, soll die Dosis daher angepasst werden, um eine geeignete Anzahl weißer Blutkörperchen aufrechtzuerhalten.
Infliximab
Eine Wechselwirkung zwischen Azathioprin und Infliximab wurde beobachtet. Bei Patienten, die fortlaufend Azathioprin erhielten, kam es in den ersten Wochen nach einer Infliximab-Infusion zu temporären Anstiegen von 6-TGN (6-Thioguanin-Nucleotide, ein aktiver Metabolit von Azathioprin) und zu einer Verringerung der mittleren Leukozytenzahl, mit einer Normalisierung der Spiegel nach 3 Monaten.
Neuromuskuläre Blocker
Es gibt klinische Hinweise dafür, dass Azathioprin die Wirkung von nicht-depolarisierenden Muskelrelaxanzien antagonisiert. Experimentelle Daten bestätigen, dass Azathioprin die neuromuskuläre Blockade durch nicht-depolarisierende Muskelrelaxanzien aufhebt, und zeigen, dass Azathioprin die neuromuskuläre Blockade durch depolarisierende Muskelrelaxanzien verstärkt (siehe Abschnitt 4.4).
Wirkungen von Azathioprin auf andere Arzneimittel
Antikoagulanzien
Eine Hemmung der gerinnungshemmenden Wirkung von Warfarin und Acenocoumarol wurde bei gleichzeitiger Verabreichung von Azathioprin beschrieben, daher könnten höhere Dosen des Antikoagulans notwendig sein. Es wird empfohlen, dass Gerinnungstests genau überwacht werden, wenn Antikoagulanzien gleichzeitig mit Azathioprin verabreicht werden.
4.6 Fertilität, Schwangerschaft und Stillzeit
Schwangerschaft
Es liegen nur begrenzte Daten zur Anwendung von Azathioprin bei schwangeren Frauen vor.
Es ist bekannt, dass Azathioprin und seine Metabolite in erheblichem Maße die Plazenta und Fruchtblase passieren und so von der Mutter in den Fetus gelangen können.
Tierversuche haben Reproduktionstoxizität gezeigt (siehe Abschnitt 5.3)
Azathioprin sollte Patienten, die schwanger sind oder bei denen die Wahrscheinlichkeit besteht, dass sie in naher Zukunft schwanger werden, nicht ohne strenge Nutzen/Risiko-Abwägung verabreicht werden. Wie bei allen zytotoxischen Chemotherapien sollten adäquate empfängnisverhütende Maßnahmen empfohlen werden, wenn einer der Partner Azathioprin einnimmt.
Mutagenität
Vorübergehende chromosomale Anomalien der Lymphozyten wurden bei Nachkommen von Patienten nachgewiesen, die mit Azathioprin behandelt worden waren. Mit Ausnahme sehr seltener Fälle wurden bei Nachkommen von Patienten, die mit Azathioprin behandelt wurden, keine offensichtlichen Anzeichen körperlicher Anomalien beobachtet. Azathioprin und langwelliges UV-Licht zeigten bei Patienten, die im Rahmen verschiedener Krankheiten mit Azathioprin behandelt wurden, synergistisch klastogene Wirkungen (siehe Abschnitt 4.4).
Es gibt Berichte über Frühgeburten und niedrige Geburtsgewichte nachdem die Mutter Azathioprin ausgesetzt war, vor allem in Kombination mit Kortikosteroiden. Es liegen auch Berichte über Spontanaborts nach mütterlichem oder väterlichem Umgang mit Azathioprin vor. Bei einem Teil der Neugeborenen, deren Mütter während der Schwangerschaft durchgehend Azathioprin einnahmen, wurde über Leukopenie und/oder Thrombopenie berichtet. Während der Schwangerschaft ist hinsichtlich der hämatologischen Überwachung besondere Aufmerksamkeit ratsam.
Stillzeit
6-Mercaptopurin wurde im Kolostrum und in der Muttermilch von Frauen nachgewiesen, die mit Azathioprin behandelt wurden. Die vorliegenden Daten zeigen, dass die abgegebenen Mengen in der Muttermilch gering sind. Auf der Basis der begrenzten verfügbaren Daten wird von keinem Risiko für Neugeborene/Säuglinge ausgegangen; allerdings kann es auch nicht ausgeschlossen werden.
Es wird empfohlen, dass Frauen mit Azathioprin auf das Stillen verzichten, sofern der Nutzen das potenzielle Risiko nicht überwiegt.
Falls eine Entscheidung für das Stillen getroffen wird, muss der Säugling engmaschig auf Anzeichen von Immunsuppression, Leukopenie, Thrombozytopenie, Hepatotoxizität, Pankreatitis oder von anderen Symptomen einer Exposition mit 6-Mercaptopurin überwacht werden, da 6-Mercaptopurin ein starkes Immunsuppressivum ist.
Fertilität
Die spezifische Wirkung einer Azathioprin-Therapie auf die Fertilität beim Menschen ist unbekannt.
4.7 Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen
Es existieren keine Daten über die Auswirkung von Azathioprin auf die Verkehrstüchtigkeit oder die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen. Ein nachteiliger Effekt auf diese Aktivitäten kann aufgrund der Pharmakologie von Azathioprin nicht vorhergesagt werden.
4.8 Nebenwirkungen
Zusammenfassung des Sicherheitsprofils
Für dieses Produkt liegt keine zeitgemäße klinische Dokumentation vor, die als Unterstützung bei der Ermittlung der Häufigkeit von Nebenwirkungen dienen könnte. Die Inzidenz der Nebenwirkungen kann abhängig von der Indikation variieren.
Zu den wichtigsten Nebenwirkungen gehören Myelosuppression, die zumeist in Form einer Leukopenie, Thrombozytopenie oder Anämie auftritt; virale, mykotische und bakterielle Infektionen; lebensbedrohliche Leberschädigungen; Überempfindlichkeit; Stevens-Johnson-Syndrom und toxische epidermale Nekrolyse.
Tabellarische Auflistung von Nebenwirkungen
Die folgenden Kategorien werden zur Klassifikation der Häufigkeiten genutzt:
Sehr häufig (>1/10)
Häufig (>1/100, <1/10)
Gelegentlich (>1/1.000, <1/100)
Selten (>1/10.000, <1/1.000)
Sehr selten (<1/10.000)
Nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar)
| Systemorganklasse | Häufigkeit | Nebenwirkungen |
| Infektionen und parasitäre Erkrankungen | Sehr häufig | Virale, mykotische und bakterielle Infektionen bei Transplantatempfängern, die Azathioprin in Kombination mit anderen Immunsuppressiva erhalten |
| Gelegentlich | Virale, mykotische und bakterielle Infektionen bei den anderen Patientengruppen, bakterielle und virale Infektionen, Infektionen in Verbindung mit Neutropenie | |
| Sehr selten | Nach Anwendung von Azathioprin zusammen mit anderen Immunsuppressiva wurde über Fälle von durch den JC-Virus verursachter PML berichtet (siehe Abschnitt 4.4). | |
| Gutartige, bösartige und unspezifische Neubildungen (einschl. Zysten und Polypen) | Selten | Neoplasien einschließlich lymphoproliferative Erkrankungen, Karzinome der Haut (Melanome und andere Karzinome), Sarkome (Kaposi-Sarkom und andere Sarkome) und Zervixkarzinome in situ, akute myeloische Leukämien und Myelodysplasien (siehe Abschnitt 4.4). |
| Nicht bekannt | Hepatosplenisches T-Zell-Lymphom (siehe Abschnitt 4.4). |
| Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems | Sehr häufig | Knochenmarkdepression, Leukopenie |
| Häufig | Thrombozytopenie | |
| Gelegentlich | Anämie | |
| Selten | Agranulozytose, Panzytopenie, aplastische Anämie, megaloblastische Anämie, erythrozytäre Hypoplasie | |
| Erkrankungen des Immunsystems | Gelegentlich | Überempfindlichkeit |
| Sehr selten | Stevens-Johnson-Syndrom und toxische epidermale Nekrolyse | |
| Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums | Sehr selten | Reversible Pneumonitis |
| Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts | Häufig | Übelkeit |
| Gelegentlich | Pankreatitis | |
| Sehr selten | Kolitis, Divertikulitis und Darmperforation bei Transplantatempfängern; schwere Diarrhö bei Patienten mit entzündlichen Darmerkrankungen | |
| Leber- und Gallenerkrankungen | Gelegentlich | Cholestase |
| Selten | Lebensbedrohliche Leberschädigungen | |
| Untersuchungen | Gelegentlich | Auffällige Leberfunktionswerte |
| Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes | Selten | Alopezie |
| Nicht bekannt | Akute febrile neutrophile Dermatose (SweetSyndrom), Photosensibilität |
Beschreibung ausgewählter Nebenwirkungen
Infektionen und parasitäre Erkrankungen
Patienten, die Azathioprin allein oder in Kombination mit anderen Immunsuppressiva erhalten, insbesondere mit Kortikosteroiden, zeigen eine erhöhte Anfälligkeit für virale, mykotische und bakterielle Infektionen, einschließlich schwerer oder atypischer Infektionen und einer Reaktivierung durch VZV, Hepatitis B und andere infektiöse Erreger (siehe Abschnitt 4.4).
Gutartige, bösartige und unspezifische Neubildungen (einschl. Zysten und Polypen)
Es gibt seltene Berichte über akute myeloische Leukämien und Myelodysplasien (manche in Zusammenhang mit chromosomalen Abnormitäten).
Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems
Azathioprin kann mit einer dosis-abhängigen, allgemein reversiblen Knochenmarkdepression assoziiert sein, die sich meist als Leukopenie äußert, aber manchmal auch als Anämie und Thrombozytopenie und selten als Agranulozytose, Panzytopenie und aplastische Anämie. Diese treten vor allem bei Patienten auf, die für Myelotoxizität prädisponiert sind, wie zum Beispiel Patienten mit TPMT-Mangel und eingeschränkter Nieren- oder Leberfunktion und Patienten, die die Azathioprin-Dosis bei gleichzeitiger Allopurinol-Therapie nicht verringern.
Reversible, dosis-abhängige Zunahmen des MCV (mean corpuscular volume) und des Erythrozyten Hämoglobin-Gehalts traten in Zusammenhang mit einer Azathioprin-Therapie auf. Megaloblastäre Veränderungen des Knochenmarks wurden ebenfalls beobachtet, wobei schwere Megaloblastenanämien und erythroide Hypoplasien aber selten sind.
Erkrankungen des Immunsystems
Viele verschiedene klinische Syndrome, welche idiosynkratische Manifestationen von Überempfindlichkeit zu sein scheinen, wurden gelegentlich nach der Anwendung von Azathioprin beschrieben. Klinische Merkmale beinhalten allgemeines Unwohlsein, Benommenheit, Übelkeit, Erbrechen, Durchfall, Fieber, Rigor, Ausschlag, Exantheme, Erythema nodosum, Vaskulitis, Myalgie, Arthralgie, Hypotonie, Nierenfunktionsstörung, Leberfunktionsstörung und Cholestase (siehe Leber- und Gallenerkrankungen).
In vielen Fällen belegte die sogenannte Rechallenge einen Zusammenhang mit Azathioprin. Eine sofortige Absetzung von Azathioprin und, wenn nötig, kreislaufunterstützende Maßnahmen, führten in den meisten Fällen zu einer Besserung.
Andere zugrundeliegende Pathologien haben zu den wenigen berichteten Todesfällen beigetragen. Nach einer Überempfindlichkeitsreaktion auf Azathioprin sollte die Notwendigkeit einer fortgesetzten Anwendung von Azathioprin sorgfältig und auf individueller Basis überdacht werden.
Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts
Manche Patienten entwickeln Übelkeit, wenn sie das erste Mal Azathioprin erhalten. Dies kann gemildert werden, wenn die Tabletten nach einer Mahlzeit eingenommen werden.
Allerdings kann bei der Verabreichung von Azathioprin-Tabletten nach dem Essen die orale Resorption verringert sein. Daher sollte bei dieser Art der Verabreichung eine Überwachung der therapeutischen Wirksamkeit in Betracht gezogen werden (siehe Abschnitt 4.2, 4.5 und 5.2).
Schwere Komplikationen, einschließlich Kolitis, Diverticulitis und Darmperforation wurden bei Transplantatempfängern berichtet, die Immunsuppressiva erhielten. Die Krankheitsursache ist aber noch nicht eindeutig geklärt und hoch dosierte Kortikosteroide könnten involviert sein.
Schwere Durchfälle, wiederkehrend bei Rechallenge, wurden bei Patienten berichtet, die aufgrund entzündlicher Darmerkrankungen mit Azathioprin behandelt wurden.
Bei Behandlung dieser Patienten soll die Möglichkeit einer arzneimittelbedingten Verschlechterung der Symptome berücksichtigt werden.
Pankreatitis wurde bei einem kleinen Prozentsatz der Patienten mit Azathioprin-Therapie berichtet, vor allem bei Nierentransplantationspatienten und Patienten mit diagnostizierter entzündlicher Darmerkrankung.
Leber- und Gallenerkrankungen
Cholestase und Verschlechterung der Leberfunktionstests wurden gelegentlich in Zusammenhang mit einer Azathioprin-Therapie berichtet und sind normalerweise reversibel bei Absetzung der Therapie. Dies könnte mit Symptomen einer Überempfindlichkeitsreaktion zusammenhängen (siehe Erkrankungen des Immunsystems).
Seltene, aber lebensbedrohliche Leberschädigungen in Zusammenhang mit einer chronischen Azathioprin-Anwendung wurden vor allem bei Transplantationspatienten beschrieben. Histologische Befunde umfassen sinusoidale Dilatation, Peliosis hepatis, Lebervenenverschluss und noduläre regenerative Hyperplasie. In einigen Fällen führte eine Unterbrechung von Azathioprin entweder zu einer vorübergehenden oder dauerhaften Verbesserung des leberhistologischen Befundes und der Symptome.
Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes
Bei einer Vielzahl von Patienten, die Azathioprin zusammen mit anderen Immunsuppressiva erhielten, wurde Haarausfall beschrieben. In vielen Fällen bildete sich das Symptom trotz Fortsetzung der Therapie spontan zurück.
Kinder und Jugendliche
Es wird erwartet, dass Häufigkeit, Art und Schweregrad von Nebenwirkungen bei Kindern die gleichen sind wie bei Erwachsenen.
Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen
Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung über das nationale Meldesystem anzuzeigen.
Bundesamt für Sicherheit im Gesundheitswesen
Traisengasse 5
1200 WIEN
ÖSTERREICH
Fax: + 43 (0) 50 555 36207
Website:
4.9 Überdosierung
Symptome und Anzeichen
Unerklärliche Infektionen, Ulzerationen im Halsbereich, Blutergüsse und Blutungen sind die Hauptanzeichen einer Überdosierung mit Azathioprin und das Ergebnis einer Knochenmarkdepression, die meist nach 9 bis 14 Tagen ihren Höhepunkt erreicht. Diese Anzeichen treten häufiger nach chronischer Überdosierung auf als nach einer hohen Einzeldosis. Es wurde von einem Patienten berichtet, der eine einzelne Überdosis von 7,5 g Azathioprin eingenommen hatte. Die unmittelbaren toxischen Wirkungen dieser Überdosierung waren Übelkeit, Erbrechen und Diarrhö, gefolgt von einer leichten Leukopenie und leichter Abnormalität der Leberfunktion. Die Genesung verlief ohne Zwischenfälle.
Behandlung
Da es kein spezifisches Antidot gibt, sollten die Blutwerte engmaschig überwacht und allgemeine unterstützende Maßnahmen bei Bedarf eingeleitet sowie entsprechende Bluttransfusionen verabreicht werden. Aktive Maßnahmen (wie die Verwendung von Aktivkohle) werden im Fall einer Azathioprin-Überdosierung wahrscheinlich nur dann effektiv sein, wenn sie innerhalb von 60 Minuten nach Einnahme durchgeführt werden.
Die weitere Handhabung sollte erfolgen wie klinisch angezeigt oder entsprechend der Empfehlung der nationalen Giftzentrale (wenn vorhanden).
Der Nutzen einer Dialyse bei Patienten, die eine Überdosis Azathioprin eingenommen haben, ist nicht bekannt, auch wenn Azathioprin teilweise dialysierbar ist.
5. PHARMAKOLOGISCHE EIGENSCHAFTEN
5.1 Pharmakodynamische Eigenschaften
Pharmakotherapeutische Gruppe: Antineoplastische und immunsuppressive Wirkstoffe
ATC-Code: L04AX01
Wirkmechanismus
Azathioprin ist ein Prodrug des 6-Mercaptopurins (6-MP). 6-MP ist inaktiv, wirkt allerdings als ein Purin-Antagonist und wirkt erst nach zellulärer Aufnahme und intrazellulärer Umwandlung zu Thioguanin-Nukleotiden (TGN) immunsuppressiv. TGN und andere Metaboliten (z. B. 6-Methylmercaptopurin-Ribonukleotide) hemmen die de-novo-Purin-Synthese und Purin-Nukleotid-Umwandlungen. TGN wird ebenfalls in Nukleinsäuren eingebaut, was zur immunsuppressiven Wirkung des Arzneimittels beiträgt. Weitere potenzielle Wirkmechanismen von Azathioprin beinhalten die Hemmung mehrerer Stufen der Nukleinsäure-Biosynthese und somit die Hemmung der Proliferation von Zellen, die in die Determination und Verstärkung der Immunantwort involviert sind.
Aufgrund dieser Mechanismen wird die therapeutische Wirkung von Azathioprin vielleicht erst nach einigen Wochen oder Monaten sichtbar.
Die Aktivität des Methylnitroimidazol-Anteils, eines Metaboliten von Azathioprin aber nicht 6-MP, ist bisher nicht klar definiert. Im Vergleich zu 6-MP scheint es allerdings in einigen Systemen die Aktivität von Azathioprin zu modifizieren.
5.2 Pharmakokinetische Eigenschaften
Resorption
Azathioprin wird nach oraler Verabreichung gut resorbiert. Es wurden zwar keine Untersuchungen mit Azathioprin zur Auswirkung von Nahrungsmitteln durchgeführt, aber es liegen Daten aus pharmakokinetischen Studien mit 6-Mercaptopurin vor, die für Azathioprin relevant sind. Die mittlere relative Bioverfügbarkeit von 6-Mercaptopurin lag nach einer Verabreichung mit Nahrung und Milch um etwa 27 % niedriger als nach einer nächtlichen Nüchternphase. 6-Mercaptopurin ist in Milch aufgrund des Vorhandenseins von Xanthinoxidase nicht stabil (Abbau um 30 % innerhalb von 30 Minuten) (siehe Abschnitt 4.2). Azathioprin kann zusammen mit Nahrung oder auf leeren Magen eingenommen werden. Allerdings sollten die Patienten die Art der Verabreichung standardisieren. Die Dosis sollte nicht mit Milch oder Milchprodukten eingenommen werden (siehe Abschnitt 4.2).
Nach oraler Verabreichung von [35S]-Azathioprin wurde die maximale Radioaktivität im Plasma nach 1–2 Stunden erreicht und mit einer Halbwertszeit von 4–6 Stunden abgebaut. Dies ist keine Schätzung der Halbwertszeit von Azathioprin selbst, sondern spiegelt die Elimination von Azathioprin und den [35S]-haltigen Metaboliten der Substanz aus dem Plasma wieder. In Folge der rapiden und umfassenden Biotransformation von Azathioprin besteht nur ein Bruchteil der im Plasma gemessenen Radioaktivität aus nicht-verstoffwechselter Substanz. Studien zur Bestimmung der Plasmakonzentration von Azathioprin und 6-Mercaptopurin nach intravenöser Verabreichung von Azathioprin schätzen die mittlere Plasma-T1/2 von Azathioprin auf 6–28 Minuten und die mittlere Plasma-T1/2 von 6-Mercaptopurin auf 38–114 Minuten nach intravenöser Verabreichung der Substanz.
Azathioprin wird prinzipiell als 6-Thioharnsäure im Urin ausgeschieden. Auch 1-Methyl-4-Nitro-5-Thioimidazol wurde im Urin als untergeordnetes Ausscheidungsprodukt nachgewiesen. Dies würde darauf hinweisen, dass Azathioprin nicht ausschließlich nukleophil an der 5er-Position des Nitroimidazolrings in 6-Mercaptopurin und 1-Methyl-4-Nitro-5-(S-Glutathionyl-)Imidazol aufgespaltet wird, sondern ein kleiner Teil der Substanz unter Umständen zwischen dem S-Atom und dem Purinring gespaltet wird. Nur eine geringe Menge der verabreichten Azathioprin-Dosis wird unverändert im Urin ausgeschieden.
Biotransformation
Thiopurinmethyltransferase (TPMT)
Die TPMT-Aktivität ist umgekehrt proportional zur von 6-MP-abgeleiteten Thioguanin-NukleotidKonzentration roter Blutkörperchen. Höhere Thioguanin-Nukleotid-Konzentrationen führen zu stärkeren Reduzierungen der Anzahl weißer Blutkörperchen und neutrophiler Granulozyten. Bei Personen mit einem TPMT-Mangel kommt es zu sehr hohen zytotoxischen Thioguanin-NukleotidKonzentrationen.
Eine genotypische Untersuchung kann das Allel-Muster eines Patienten bestimmen. Derzeit werden bei 95% der Personen mit reduzierter TPMT-Aktivität 3 Allele—TPMT*2, TPMT*3A und TPMT*3C—dafür verantwortlich gemacht. Etwa 0,3% (1:300) aller Patienten haben zwei nicht funktionsfähige Allele (homozygot defizient) des TPMT-Gens und weisen keine oder nur eine gering erkennbare Enzymaktivität auf. Etwa 10% aller Patienten haben ein nicht funktionsfähiges TPMT-Allel (heterozygot) und weisen eine geringe oder intermediäre TPMT-Aktivität auf, während 90% aller Personen über eine normale TPMT-Aktivität mit zwei funktionierenden Allelen verfügen. Bei einer Gruppe von etwa 2% kann es auch zu einer sehr hohen TPMT-Aktivität kommen. Eine phänotypische Untersuchung bestimmt die Werte der Thiopurin-Nukleotide oder der TPMT-Aktivität roter Blutkörperchen und kann auch informativ sein (siehe Abschnitt 4.4).
Spezielle Patientengruppen
Kinder und Jugendliche – übergewichtige Kinder
In einer US-amerikanischen klinischen Studie wurden 18 Kinder (im Alter von 3–14 Jahren) gleichmäßig auf zwei Gruppen aufgeteilt – mit einem Quotienten aus Gewicht/Körpergröße oberoder unterhalb des 75. Perzentils. Alle Kinder erhielten eine Erhaltungstherapie mit 6-Mercaptopurin, wobei die Dosierung anhand der Körperoberfläche berechnet wurde. Die mittlere AUC (0-~) von 6-Mercaptopurin in der Gruppe oberhalb des 75. Perzentils war 2,4-mal kleiner als die der Gruppe unterhalb des 75. Perzentils. Daher benötigen als übergewichtig geltende Kinder gegebenenfalls Azathioprin-Dosen im oberen Bereich des Dosisspektrums, und eine engmaschige Überwachung hinsichtlich des Ansprechens auf die Behandlung wird empfohlen (siehe Abschnitt 4.2).
Patienten mit Nierenfunktionsstörung
Studien mit Azathioprin zeigten bei urämischen Patienten keinen Unterschied in der Pharmakokinetik von 6-MP im Vergleich zu Patienten mit einer transplantierten Niere. Da nur wenig über die aktiven Metaboliten von Azathioprin bei renaler Funktionsstörung bekannt ist, sollte eine Dosisreduzierung bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion in Erwägung gezogen werden (siehe Abschnitt 4.2).
Azathioprin und/oder seine Metaboliten werden durch Hämodialyse entfernt, wobei etwa 45% der radioaktiven Metaboliten während einer 8-stündigen Dialyse entfernt werden.
Patienten mit Leberfunktionsstörung
Eine Azathioprin-Studie wurde mit Patienten durchgeführt, welche alle eine transplantierte Niere hatten und in drei Gruppen eingeteilt waren: Patienten ohne Lebererkrankung, Patienten mit Leberfunktionsstörung (aber ohne Zirrhose) und Patienten mit Leberfunktionsstörung und Zirrhose. Die Studie zeigte, dass der 6-Mercaptopurin-Spiegel im Vergleich zu Patienten ohne Lebererkrankung bei Patienten mit Leberfunktionsstörung (aber ohne Zirrhose) 1,6-mal höher und bei Patienten mit Leberfunktionsstörung und Zirrhose 6-mal höher war. Daher sollte eine Dosisreduzierung bei Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion in Erwägung gezogen werden (siehe Abschnitt 4.2).
5.3 Präklinische Daten zur Sicherheit
Teratogenität
Studien bei schwangeren Ratten, Mäusen und Hasen mit Azathioprin-Dosen von 5–15mg/kg Körpergewicht/Tag über den Zeitraum der Organogenese zeigten unterschiedliche Maße von fetalen Anomalien.
Teratogenität wurde bei Hasen bei 10mg/kg Körpergewicht/Tag festgestellt.
6. PHARMAZEUTISCHE ANGABEN
6.1 Liste der sonstigen Bestandteile
Tablettenkern:
Lactose-Monohydrat
Maisstärke
Povidon K25
hochdisperses Siliciumdioxid
Magnesiumstearat
Filmüberzug:
Hypromellose
mikrokristalline Cellulose
Macrogol-400-stearat
Talkum
Farbstoff:
Titandioxid (E 171)
6.2 Inkompatibilitäten
Nicht zutreffend
6.3 Dauer der Haltbarkeit
3 Jahre
6.4 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Aufbewahrung
Für dieses Arzneimittel sind keine besonderen Lagerungsbedingungen erforderlich.
6.5 Art und Inhalt des Behältnisses
Die Filmtabletten sind in Polypropylen-Aluminium-Blister oder in PVC/PVDC-Aluminium Blister verpackt, die in eine Faltschachtel eingeschoben sind.
Die Packung enthält 30, 50, 56, 90 oder 100 Filmtabletten.
Es werden möglicherweise nicht alle Packungsgrößen vermarktet.
6.6 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Beseitigung und sonstige Hinweise zur Handhabung
Bei unbeschädigtem Filmüberzug ist die Handhabung der Azathioprin Filmtabletten mit keinen Risiken verbunden und es sind keine zusätzlichen Sicherheitsmaßnahmen erforderlich.
Der Umgang mit zytotoxischen Wirkstoffen sollten jedoch in strikter Befolgung der Anweisungen erfolgen, wenn das Pflegepersonal die Tabletten geteilt oder zerkleinert hat (siehe Abschnitte 4.2 und 4.4).
Nicht verwendete Arzneimittel sowie kontaminierte Hilfsmittel sollten in deutlich gekennzeichneten Behältern zwischengelagert werden. Jegliche nicht verwendeten Tabletten oder Abfallmaterial sind entsprechend den lokalen Bestimmungen zu entsorgen.
7. INHABER DER ZULASSUNG
EBEWE Pharma Ges.m.b.H Nfg. KG, 4866 Unterach, Österreich
8. ZULASSUNGSNUMMER
Z.Nr.: 1–24656
9. DATUM DER ERTEILUNG DER ZULASSUNG/VERLÄNGERUNG DER ZULASSUNG
Datum der Erteilung der Zulassung: 9. September 2002
Datum der letzten Verlängerung der Zulassung: 8. Juli 2007
10. STAND DER INFORMATION
Juni 2021
Mehr Informationen über das Medikament Immunoprin mite 50 mg - Filmtabletten
Arzneimittelkategorie: standardarzneimittel
Suchtgift: Nein
Psychotrop: Nein
Zulassungsnummer: 1-24656
Rezeptpflichtstatus: Arzneimittel zur einmaligen Abgabe auf aerztliche Verschreibung
Abgabestatus: Abgabe durch eine (öffentliche) Apotheke
Inhaber/-in:
Ebewe Pharma Ges.m.b.H. Nfg.KG, Mondseestraße 11, 4866 Unterach Am Attersee, Österreich