Everio Airmaster 50 Mikrogramm/500 Mikrogramm einzeldosiertes Pulver zur Inhalation - Zusammengefasste Informationen

1. BEZEICHNUNG DES ARZNEIMITTELS

Everio Airmaster 50 Mikrogramm/500 Mikrogramm einzeldosiertes Pulver zur Inhalation

2. QUALITATIVE UND QUANTITATIVE ZUSAMMENSETZUNG

Jede einmalige Inhalation liefert eine abgegebene Dosis (die Dosis, die das Mundstück verlässt) von 43 Mikrogramm Salmeterol (als Salmeterolxinafoat) und 432 Mikrogramm Fluticasonpro­pionat. Dies entspricht einer abgemessenen Dosis von 50 Mikrogramm Salmeterol (als Salmeterolxinafoat) und 500 Mikrogramm Fluticasonpro­pionat.

Sonstiger Bestandteil mit bekannter Wirkung:

Jede abgegebene Dosis enthält ungefähr 13 mg Lactose (als Monohydrat).

Vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile, siehe Abschnitt 6.1.

3. DARREICHUNGSFORM

Einzeldosiertes Pulver zur Inhalation.

Inhalationsgerät aus Plastik, das einen Folienstreifen mit 60 regelmäßig angeordneten Blisterpackungen beinhaltet. Jeder Blister enthält eine vordosierte Dosis von weißem bis beigefarbenem Inhalationspulver.

4. KLINISCHE ANGABEN

4.1 Anwendungsgebiete

Everio Airmaster wird angewendet bei Erwachsenen und Jugendlichen im Alter ab 12 Jahren.

Asthma bronchiale

Everio Airmaster wird angewendet für die regelmäßige Behandlung von Asthma bronchiale, bei denen die Anwendung von langwirksamen ß2-Agonisten und inhalativem Kortikosteroid in Kombination angezeigt ist:

– bei Patienten, die mit inhalativen Kortikosteroiden und kurzwirksamen ß2-Agonisten zur bedarfsweisen Inhalation nicht ausreichend eingestellt sind.

oder

– bei Patienten, die bereits mit sowohl inhalativen Kortikosteroiden als auch langwirksamen ß2-Agonisten ausreichend eingestellt sind.

Chronisch obstruktive Atemwegserkrankung (COPD)

Everio Airmaster ist angezeigt für die symptomatische Behandlung von Patienten mit COPD, mit FEV1 < 60 % des Normwertes (prä-bronchodilata­torisch) und wiederholt aufgetretenen Exazerbationen, die trotz regelmäßiger bronchienerwe­iternder Therapie signifikante Symptome aufweisen.

4.2 Dosierung und Art der Anwendung

Dosierung

Patienten sind darauf hinzuweisen, dass es für den bestmöglichen Behandlungserfolg erforderlich ist, Everio Airmaster täglich anzuwenden, auch wenn sie symptomfrei sind.

Patienten sollen regelmäßig vom Arzt weiter untersucht werden, sodass die Dosisstärke von Everio Airmaster, die sie erhalten, optimal bleibt und nur auf ärztlichen Rat geändert wird. Die Dosis muss so angepasst werden, dass eine effektive Kontrolle der Symptome mit der niedrigsten Dosierung erreicht wird. Wird unter zweimal täglicher Inhalation der niedrigsten Dosisstärke von der Kombination eine gute Symptomkontrolle erreicht, könnte der nächste Schritt darin bestehen, ein Kortikosteroid allein zu inhalieren. Patienten, die einen langwirksamen ß2-Agonisten benötigen, könnten alternativ auf eine einmal tägliche Inhalation von Everio Airmaster heruntertitriert werden, wenn im Ermessen des Arztes eine Kontrolle des Krankheitsbildes gewährleistet ist. Bei der möglichen Einmaldosierung sollen die Patienten, die in der Anamnese nächtliche Symptome aufweisen, spätabends und die Patienten, die in der Anamnese überwiegend tagsüber Symptome aufweisen, morgens inhalieren.

Patienten muss die Dosisstärke von Everio Airmaster verordnet werden, die die für den Schweregrad der Erkrankung geeignete Dosis an Fluticasonpro­pionatenthält. Wenn ein Patient Dosierungen außerhalb des empfohlenen Behandlungsschemas benötigen sollte, müssen ausreichende Dosierungen eines ß2-Agonisten und/oder eines Kortikosteroids verschrieben werden.

Dosierungsempfeh­lungen:

Asthma bronchiale

Erwachsene und Jugendliche ab 12 Jahren:

– 2-mal täglich 1 Inhalation mit 50 Mikrogramm Salmeterol und 500 Mikrogramm Fluticasonpro­pionat.

Bei Erwachsenen und Jugendlichen mit persistierendem mittelschwerem Asthma bronchiale (definiert als: Patienten mit täglichen Symptomen, mit täglicher Anwendung von Akutmedikation und mit mittelschwerer bis schwerer Einschränkung des Atemflusses), für die eine schnelle Asthmakontrolle essentiell ist, kann ein Kurzzeit-Test von Everio Airmaster in Form einer initialen Erhaltungstherapie in Betracht gezogen werden. In diesen Fällen ist die empfohlene Initialdosierung 2-mal täglich eine Inhalation mit 50 Mikrogramm Salmeterol und 100 Mikrogramm Fluticasonpro­pionat. Sobald eine Asthmakontrolle erreicht ist, muss die Behandlung überprüft und abgewogen werden, ob auf die Inhalation mit einem Kortikosteroid allein reduziert werden kann. Eine regelmäßige Überprüfung der Patienten bei einem Absetzen des Arzneimittels ist wichtig.

Waren ein oder zwei Kriterien des Schweregrads nicht erfüllt, zeigte sich kein klarer Nutzen der Kombinationsbe­handlung gegenüber einer Inhalation von Fluticasonpropionat allein als Initialbehandlung. Im Allgemeinen bleiben inhalative Kortikosteroide für die meisten Patienten die erste Behandlungsem­pfehlung.

Everio Airmaster ist nicht für die Initialbehandlung bei leichtem Asthma bronchiale vorgesehen.

Kinder und Jugendliche

Everio Airmaster ist nicht für Kindern im Alter von unter 12 Jahren empfohlen. Die Sicherheit und Wirksamkeit von Everio Airmaster bei Kindern im Alter von unter 12 Jahren ist nicht erwiesen.

COPD

Erwachsene:

– 2-mal täglich 1 Inhalation mit 50 Mikrogramm Salmeterol und 500 Mikrogramm Fluticasonpro­pionat.

Spezielle Patientengruppen

Die Dosierung muss bei älteren Patienten oder bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion nicht speziell angepasst werden.

Für die Anwendung von Everio Airmaster bei Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion liegen keine Daten vor.

Art der Anwendung

Zur Inhalation.

Benötigte Schulung

Zur wirksamen Behandlung muss Everio Airmaster ordnungsgemäß angewendet werden. Alle Patienten müssen angewiesen werden, die Gebrauchsinfor­mation sorgfältig durchzulesen und die Anwendungshinweise wie in der Gebrauchsinfor­mation beschrieben zu befolgen. Der jeweilige verordnende Gesundheitsexperte muss alle Patienten im Umgang mit Everio Airmaster schulen, vor allem dann, wenn die Patienten diesen Inhalator das erste Mal anwenden. Damit sichergestellt ist, dass sie verstehen, wie der Inhalator richtig verwendet wird.

Die Anwendung von Everio Airmaster erfolgt in drei einfachen Schritten, die nachfolgend aufgeführt werden:

1. Zum Öffnen des Geräts den roten Sicherheitsver­schluss drücken, und zum Laden einer Dosis die dunkelviolette (50/500 Mikrogramm) Abdeckung des Mundstücks zur Seite schieben, bis ein „Klicken“ zu hören ist.

2. Der Patient muss zuerst ausatmen. Das Mundstück wird dann an den Mund gesetzt und die Lippen darum geschlossen. Die Dosis kann dann durch gleichmäßiges und tiefes Einatmen durch den Inhalator inhaliert werden. Anschließend wird der Inhalator vom Mund abgesetzt und der Patient muss den Atem entweder ca. 10 Sekunden lang, oder solange es sich angenehm anfühlt, anhalten.

3. Der Patient muss dann angewiesen werden behutsam auszuatmen und die Inhalator-Abdeckung wieder zu schließen, bis ein „Klicken“ zu hören ist.

Die Patienten müssen zudem angewiesen werden, im Anschluss an das Inhalieren den Mund mit Wasser zu spülen und dieses wieder auszuspucken und/oder die Zähne zu putzen.

4.3 Gegenanzeigen

Überempfindlichkeit gegen die Wirkstoffe oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen Bestandteile.

4.4 Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung

Krankheitsver­schlechterung

Everio Airmaster ist nicht für die Akutbehandlung von Asthmasymptomen einzusetzen, für die ein schnell- und kurzwirksamer Bronchodilatator benötigt wird. Patienten müssen darauf hingewiesen werden, ihren Inhalator für die Behandlung eines akuten Asthmaanfalles jederzeit bei sich zu haben.

Patienten sind nicht während einer Exazerbation oder bei signifikanter oder akuter Verschlechterung ihres Asthmas auf Everio Airmaster umzustellen.

Schwere Asthma-bezogene Nebenwirkungen und Exazerbationen können während der Behandlung mit Everio Airmaster auftreten. Die Patienten sind aufzufordern die Behandlung fortzusetzen, aber ärztlichen Rat einzuholen, falls die Asthma-Symptome unkontrolliert bleiben oder sich nach Behandlungsbeginn mit Everio Airmaster verschlechtern.

Eine gesteigerte Notwendigkeit für die Anwendung von Relievern/Bedar­fsmedikation (kurzwirksamen Bronchodilatatoren) oder ein verlangsamtes Ansprechen auf die Reliever/Bedar­fsmedikation sind Anzeichen für eine Verschlechterung des Krankheitsbildes und diese Patienten sind von einem Arzt zu untersuchen.

Eine plötzliche und zunehmende Verschlechterung der Asthma-Beschwerden ist potenziell lebensbedrohlich, und der Patient muss dringend von einem Arzt untersucht werden. In diesem Fall ist eine Erhöhung der Kortikosteroiddosis in Betracht zu ziehen.

Wenn eine Kontrolle der Asthma-Symptome erreicht ist, kann eine schrittweise Reduktion der Everio Airmaster-Dosis in Erwägung gezogen werden. Während der schrittweisen Reduktion der Behandlung ist eine regelmäßige Untersuchung der Patienten wichtig. Es muss die geringste wirksame Dosis von Everio Airmaster zur Anwendung kommen (siehe Abschnitt 4.2).

Bei Patienten mit akuten COPD-Exazerbationen ist typischerweise eine Behandlung mit systemischen Kortikosteroiden indiziert; daher müssen Patienten darauf hingewiesen werden, ärztlichen Rat einzuholen, wenn sich die Symptome unter Behandlung mit Everio Airmaster verschlechtern.

Beendigung der Therapie

Bei Asthma-Patienten ist wegen des Risikos einer Exazerbation die Behandlung mit Everio Airmaster nicht abrupt abzubrechen. Die Behandlung muss unter ärztlicher Aufsicht schrittweise reduziert werden.

Bei COPD-Patienten kann das Absetzen der Therapie auch mit einer Verschlechterung der Symptome verbunden sein, und muss von einem Arzt überwacht werden.

Vorsicht bei bestimmten Erkrankungen

Wie alle kortikosteroid­haltigen Arzneimittel zur Inhalation ist Everio Airmaster bei Patienten mit offener oder geschlossener Lungentuberkulose sowie bei Pilzinfektionen, viralen oder anderen Infektionen des Respirationstrakts mit Vorsicht anzuwenden. Eine entsprechende Behandlung muss, wenn indiziert, unverzüglich eingeleitet werden.

Kardiovaskuläre Effekte

In seltenen Fällen kann Everio Airmaster Herzrhythmusstörun­gen z. B. supraventrikuläre Tachykardie, Extrasystolen und Vorhofflimmern, sowie eine leichte vorübergehende Senkung der Serum-Kaliumwerte bei hohen therapeutischen Dosen verursachen. Everio Airmaster muss bei Patienten mit schweren kardiovaskulären Erkrankungen oder Herzrhythmusstörun­gen und bei Patienten mit Diabetes mellitus, Thyreotoxikose, unbehandelter Hypokaliämie oder Patienten, die für geringe Serum-Kaliumwerte anfällig sind, mit Vorsicht angewendet werden.

Hyperglykämie

Es gab sehr seltene Berichte über einen Anstieg der Blutglucosespiegel (siehe Abschnitt 4.8), und dies muss bei der Verordnung für Patienten mit Diabetes mellitus in der Anamnese berücksichtigt werden.

Paradoxe Bronchospasmen

Wie bei anderer Inhalationsbe­handlung können paradoxe Bronchospasmen mit einer sofortigen Zunahme des pfeifenden Atmens und Kurzatmigkeit nach der Anwendung ausgelöst werden. Paradoxe Bronchospasmen müssen sofort mit einem rasch wirksamen Bronchodilatator behandelt werden. Die Anwendung von Everio Airmaster muss dann unverzüglich abgebrochen, der Patient untersucht und, wenn notwendig, eine alternative Behandlung begonnen werden.

ß 2 -Adrenozeptor-Agonisten

Über die pharmakologischen Nebenwirkungen einer ß2-Agonisten-Behandlung, wie Tremor, Palpitationen und Kopfschmerzen ist berichtet worden. Sie sind aber meist vorübergehend und reduzieren sich bei regelmäßiger Behandlung.

Sonstige Bestandteile

Everio Airmaster enthält ungefähr 13 Milligramm Lactosemonohydrat in jeder abgegebenen Dosis. Diese Lactosemenge verursacht in der Regel bei Personen mit Lactoseunverträglichke­it keine Probleme. Der Hilfsstoff Lactose enthält geringe Mengen Milchprotein und kann deshalb allergische Reaktionen hervorrufen.

Systemische Kortikosteroid-Effekte

Systemische Effekte können bei der Behandlung mit jedem inhalativen Kortikosteroid auftreten, insbesondere unter hohen Dosierungen, die für einen langen Zeitraum verschrieben werden. Diese Effekte treten allerdings unter der Inhalationsbe­handlung viel weniger wahrscheinlich auf als unter der oralen Gabe von Kortikosteroiden. Mögliche systemische Effekte schließen Cushing-Syndrom, cushingoide Gesichtszüge, Nebennierenrin­densuppression, Verminderung der Knochendichte, Katarakt und Glaukom ein. Seltener kommt es zu einer Reihe psychischer oder VerhaltensVerände­rungen, einschließlich psychomotorischer Hyperaktivität, Schlafstörungen, Angst, Depression oder Aggression (besonders bei Kindern) (siehe Sektion Kinder und Jugendliche für Informationen über systemische Effekte inhalativer Kortikosteroide bei Kindern und Jugendlichen). Deshalb ist es wichtig, den Patienten regelmäßig zu kontrollieren und die Dosis des inhalativen Kortikosteroids auf die niedrigste Dosis zu reduzieren, mit der eine effektive Kontrolle des Asthmas aufrechterhalten werden kann.

Nebennierenfun­ktion

Die Inhalation von hohen Dosierungen inhalativer Kortikosteroide über einen längeren Zeitraum kann zu einer Nebennierenrin­densuppression und akuter adrenaler Krise führen. Sehr seltene Fälle von Nebennierenrin­densuppression und akuter adrenaler Krise wurden auch bei Dosen von Fluticasonpropionat zwischen 500 Mikrogramm und weniger als 1.000 Mikrogramm beschrieben. Situationen, die möglicherweise eine akute Nebennierenkrise auslösen könnten, sind Traumata, Operationen, Infektionen oder eine schnelle Reduktion der Dosierung. Die Symptome sind typischerweise unspezifisch wie z. B. Appetitlosigkeit, Bauchschmerzen, Gewichtsverlust, Müdigkeit, Kopfschmerzen, Übelkeit, Erbrechen, Hypotonie, Bewusstseinstrübun­g, Hypoglykämie und Krampfanfälle. Während Stressperioden oder im Rahmen einer geplanten Operation ist eine zusätzliche systemische Gabe von Kortikosteroiden in Betracht zu ziehen.

Die Vorteile einer Inhalationsbe­handlung mit Fluticasonpropionat sollten den Bedarf an oralen Kortikosteroiden vermindern, allerdings können Patienten, die von oralen Kortikosteroiden umgestellt werden, für einen beträchtlichen Zeitraum der Gefahr einer eingeschränkten adrenalen Reserve ausgesetzt bleiben. Daher müssen diese Patienten mit besonderer Sorgfalt behandelt und die Nebennierenfunktion regelmäßig überwacht werden. Patienten, die in der Anamnese hohe Dosierungen systemischer Kortikosteroide benötigten, können ebenfalls gefährdet sein. Die

Möglichkeit einer verbleibenden Schädigung muss bei Notfällen oder in bestimmten Situationen, die Stress verursachen könnten, immer berücksichtigt werden und die entsprechende Kortikosteroid­behandlung überlegt werden. Das Ausmaß der Nebennierenfun­ktionseinschränkung kann es erforderlich machen, vor bestimmten Eingriffen einen Facharzt zu konsultieren.

Pneumonien bei Patienten mit COPD

Eine Zunahme der Inzidenz von Pneumonien, einschließlich Pneumonien, die eine Krankenhausein­weisung erfordern, wurde bei COPD-Patienten beobachtet, die inhalative Kortikosteroide erhielten. Es gibt einige Hinweise darauf, dass ein erhöhtes Risiko für Pneumonien mit einer erhöhten Steroid-Dosierung einhergeht, doch dies konnte nicht eindeutig in allen Studien gezeigt werden.

Es gibt keinen eindeutigen klinischen Nachweis für Unterschiede im Ausmaß des Pneumonie Risikos innerhalb der Klasse der inhalativen Kortikosteroide.

Ärzte müssen bei COPD-Patienten auf eine mögliche Entwicklung einer Pneumonie achten, da sich die klinischen Merkmale einer solchen Infektion mit den Symptomen von COPD-Exazerbationen überschneiden.

Risikofaktoren für eine Pneumonie bei COPD-Patienten umfassen derzeitiges Rauchen, höheres Alter, niedrigen Body-Mass-Index (BMI) und schwere COPD-Ausprägungen.

Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln

Ritonavir kann die Plasmakonzentration von Fluticasonpropionat erheblich erhöhen. Deshalb muss eine gleichzeitige Anwendung vermieden werden, es sei denn, der mögliche Nutzen für den Patienten überwiegt das Risiko systemischer Kortikosteroid-Nebenwirkungen. Es besteht auch ein erhöhtes Risiko systemischer Nebenwirkungen bei der Kombination von Fluticasonpropionat mit anderen potenten CYP3A-Hemmern (siehe Abschnitt 4.5).

Die gleichzeitige Verabreichung von systemischem Ketoconazol erhöht signifikant die systemische Exposition gegenüber Salmeterol. Dies kann zu erhöhtem Auftreten systemischer Effekte führen (z. B. Verlängerung des QTc Intervalls und Palpitationen). Die gleichzeitige Behandlung mit Ketoconazol oder anderen starken CYP3A4-Hemmern muss deshalb vermieden werden, es sei denn der Nutzen überwiegt das potentiell erhöhte Risiko systemischer Nebenwirkungen einer Salmeterolbehan­dlung (siehe Abschnitt 4.5).

Sehstörung

Bei der systemischen und topischen Anwendung von Kortikosteroiden können Sehstörungen auftreten. Wenn ein Patient mit Symptomen wie verschwommenem Sehen oder anderen Sehstörungen vorstellig wird, muss eine Überweisung des Patienten an einen Augenarzt zur Bewertung möglicher Ursachen in Erwägung gezogen werden; diese umfassen unter anderem Katarakt, Glaukom oder seltene Erkrankungen, wie z. B. zentralseröse Chorioretinopathie (CSCR), die nach der Anwendung systemischer oder topischer Kortikosteroide gemeldet wurden.

Kinder und Jugendliche

Die Anwendung von Everio Airmaster bei Kindern im Alter von unter 12 Jahren wird nicht empfohlen (siehe Abschnitt 4.2).

Bei Jugendlichen unter 16 Jahren, die hohe Dosen Fluticasonpropionat einnehmen (normalerweise > 1.000 Mikrogram­m/Tag) könnte ein besonderes Risiko bestehen. Besonders bei hohen Dosen über längere Zeiträume kann es zu systemischen Auswirkungen kommen. Mögliche systemische Wirkungen schließen Cushing Syndrom, cushingoide Gesichtszüge adrenale Suppression, akuter Ausfall des Nebennierenrin­denhormons und Wachstumsverzöge­rung bei Jugendlichen ein. Seltener kommt es zu Veränderungen der Psyche oder des Verhaltens, einschließlich psychomotorischer Hyperaktivität, Schlafstörungen, Ängstlichkeit, Depression oder Aggression. Eine Überweisung des Jugendlichen an einen pädiatrischen Lungenfacharzt muss in Betracht gezogen werden.

Bei Jugendlichen unter Langzeitbehandlung mit inhalierten Kortikosteroiden werden regelmäßige Größenkontrollen empfohlen. Die inhalierte Kortikosteroiddosis muss auf die niedrigste, zur Kontrolle von Asthma gerade noch wirksame Dosis reduziert werden.

Die Anwendung des Arzneimittels Everio Airmaster kann bei Dopingkontrollen zu positiven Ergebnissen führen.

4.5 Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen

ß-adrenerge Blocker können die Wirksamkeit von Salmeterol abschwächen oder ihr entgegenwirken. Die Anwendung von sowohl nicht selektiven als auch selektiven Beta-Blockern muss vermieden werden, solange es nicht zwingende Gründe für ihre Anwendung gibt. Therapie mit ß2 Agonisten kann zu potentiell schwerwiegender Hypokaliämie führen. Besondere Vorsicht ist geboten bei akutem schwerem Asthma, da dieser Effekt durch eine begleitende Behandlung mit Xanthin Derivaten, Steroiden und Diuretika verstärkt werden kann.

Die gleichzeitige Anwendung von anderen ß-adrenergen Arzneimitteln kann einen potenziell additiven Effekt haben.

Fluticasonpro­pionat

Unter normalen Umständen werden nach inhalativer Anwendung aufgrund eines ausgeprägten FirstPass- Metabolismus und einer hohen systemischen Clearance durch das Cytochrom CYP3A4 in Darm und Leber niedrige Plasmakonzentra­tionen von Fluticasonpropionat erreicht. Daher sind durch Fluticasonpropionat vermittelte, klinisch relevante Arzneimittel Wechselwirkungen mit anderen Wirkstoffen unwahrscheinlich.

In einer Interaktionsstudie an gesunden Probanden mit intranasalem Fluticasonpropionat erhöhte Ritonavir (ein hochpotenter Cytochrom-CYP3A4-Hemmer) 100 mg zweimal täglich die Plasmakonzentra­tionen von Fluticasonpropionat um das mehrere Hundertfache, was zu deutlich reduzierten Serum Kortisolkonzen­trationen führte.

Für die inhalative Anwendung von Fluticasonpropionat liegen über diese Interaktion keine Informationen vor, jedoch ist ein deutlicher Anstieg der Plasmaspiegel von Fluticasonpropionat zu erwarten. Über Fälle von Cushing-Syndrom und adrenaler Suppression wurde berichtet. Die Kombination muss vermieden werden, es sei denn der Nutzen überwiegt das erhöhte Risiko systemischer Glukokortikoid-Nebenwirkungen.

In einer kleinen Studie an gesunden Probanden erhöhte der etwas weniger starke CYP3A-Hemmer Ketoconazol die Fluticasonpropionat-Exposition nach einer einzelnen Inhalation um 150 %. Dies führte zu einer stärkeren Reduktion des Kortisols im Plasma, verglichen mit Fluticasonpropionat alleine,. Bei gleichzeitiger Behandlung mit anderen potenten CYP3A-Hemmern, wie z. B. Itraconazol, Cobicistat-haltigen Produkten, und moderaten CYP3A-Hemmern wie z. B. Erythromycin, ist ebenfalls eine Zunahme der systemischen Fluticasonpropionat-Exposition und des Risikos systemischer Nebenwirkungen zu erwarten. Kombinationen müssen vermieden werden, es sei denn, der Nutzen überwiegt das potentiell erhöhte Risiko systemischer Kortikosteroid-Nebenwirkungen, in diesem Fall müssen die Patienten hinsichtlich systemischer Kortikosteroid-Nebenwirkungen überwacht werden.

Salmeterol

Starke CYP3A4-Hemmer

Bei 15 gesunden Probanden ergab die gleichzeitige Verabreichung von Ketoconazol (400 mg oral, einmal täglich) und Salmeterol (50 Mikrogramm inhaliert, zweimal täglich) über 7 Tage eine signifikant erhöhte Plasmaexposition von Salmeterol (1,4-fache Cmax und 15-fache AUC). Dies kann, verglichen mit einer Behandlung mit Salmeterol oder Ketoconazol alleine (siehe Abschnitt 4.4), zum erhöhten Auftreten anderer systemischer Nebenwirkungen der Salmeterolbehan­dlung führen (z. B. Verlängerung des QTc Intervalls und Palpitationen).

Es konnten keine klinisch signifikanten Auswirkungen auf Blutdruck, Herzfrequenz, Blutglucose oder Kaliumblutwerte beobachtet werden. Die gleichzeitige Verabreichung von Ketoconazol erhöhte weder die Clearance Halbwertszeit von Salmeterol noch die Akkumulation von Salmeterol bei wiederholten Gaben.

Die gleichzeitige Verabreichung von Ketoconazol muss vermieden werden, außer die Vorteile überwiegen gegenüber dem potentiell erhöhten Risiko von systemischen Nebenwirkungen einer Salmeterolbehan­dlung. Ein ähnliches Wechselwirkun­gsrisiko mit anderen starken CYP3A4-Hemmern ist wahrscheinlich (z. B. Itraconazol, Telithromycin, Ritonavir).

Moderate CYP3A4-Hemmer

Bei 15 gesunden Probanden ergab eine gleichzeitige Verabreichung von Erythromycin (500 mg oral, dreimal täglich) und Salmeterol (50 Mikrogramm inhaliert, zweimal täglich) über 6 Tage eine kleine, aber statistisch nicht signifikant erhöhte Salmeterolexpo­sition (1,4-fache Cmax und 1,2-fache AUC). Die gleichzeitige Gabe von Erythromycin war nicht mit schwerwiegenden Nebenwirkungen assoziiert.

4.6 Fertilität, Schwangerschaft und Stillzeit

Fertilität

Es gibt keine Daten vom Menschen. Tierstudien zeigten jedoch keine Wirkungen von Salmeterol oder Fluticasonpropionat auf die Fertilität.

Schwangerschaft

Weitreichende Daten zu schwangeren Frauen (mehr als 1.000 Schwanger­schaftsausgänge) zeigen kein Fehlbildungsrisiko oder fetale/neonatale Toxizität, die mit Salmeterol und Fluticasonpropionat in Verbindung stehen. Tierexperimentelle Studien haben eine Reproduktionsto­xizität nach Gabe von ß2-Adrenorezeptor-Agonisten und Glukokortikos­teroiden gezeigt (siehe Abschnitt 5.3).

Die Anwendung von Everio Airmaster bei Schwangeren darf nur in Betracht gezogen werden, wenn der erwartete Nutzen für die Mutter größer ist als das mögliche Risiko für den Fötus.

Bei der Behandlung von Schwangeren muss die niedrigste wirksame Dosis an Fluticasonpropionat eingesetzt werden, die nötig ist, um eine adäquate Kontrolle der Asthmasymptome zu gewährleisten.

Stillzeit

Es ist nicht bekannt, ob Salmeterol und Fluticasonpropionat bzw. deren Metaboliten in die Muttermilch übergehen.

Studien haben ergeben, dass Salmeterol, Fluticasonpropionat und ihre Metaboliten in die Milch von säugenden Ratten übergehen.

Ein Risiko für das gestillte Neugeborene/Säu­glinge kann nicht ausgeschlossen werden. Es muss eine Entscheidung darüber getroffen werden, ob das Stillen zu unterbrechen ist oder ob die Behandlung mit

Everio Airmaster zu unterbrechen ist. Dabei ist sowohl der Nutzen des Stillens für das Kind als auch der Nutzen der Therapie für die Frau zu berücksichtigen.

4.7 Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen

Everio Airmaster hat keinen oder einen zu vernachlässigenden Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen.

4.8 Nebenwirkungen

Zusammenfassung des Sicherheitsprofils

Da Everio Airmaster Salmeterol und Fluticasonpropionat enthält, können diejenigen Nebenwirkungen nach Art und Schweregrad erwartet werden, die mit jedem der beiden Wirkstoffe verbunden sind. Es gibt keinen Hinweis dafür, dass zusätzliche Nebenwirkungen nach einer gemeinsamen Anwendung der beiden Wirkstoffe auftreten.

Nebenwirkungen, die bei der Anwendung von Salmeterol oder Fluticasonpropionat auftraten, sind nachfolgend aufgeführt, geordnet nach Systemorganklassen und Häufigkeit. Die Häufigkeiten sind wie folgt definiert: sehr häufig (> 1/10), häufig (> 1/100, < 1/10), gelegentlich (> 1/1.000, < 1/100), selten (> 1/10.000, < 1/1.000) und nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar). Die Häufigkeiten sind aus den Daten der klinischen Studien abgeleitet. Die Inzidenz in der Placebo-Gruppe wurde nicht berücksichtigt.

1 unter Placebo häufig berichtet

2 unter Placebo sehr häufig berichtet

3 über den Zeitraum von 3 Jahren in einer COPD-Studie berichtet

4 siehe Abschnitt 4.4

5 siehe Abschnitt 5.1

Beschreibung ausgewählter Nebenwirkungen

Über die pharmakologischen Nebenwirkungen einer ß2-Agonisten-Behandlung, wie Tremor, Palpitationen und Kopfschmerzen ist berichtet worden. Sie sind aber meist vorübergehend und klingen bei regelmäßiger Behandlung wieder ab.

Wie bei anderen Inhalationsbe­handlungen können paradoxe Bronchospasmen mit einem unmittelbaren Anstieg an pfeifendem Atmen (Giemen) und Kurzatmigkeit nach der Anwendung einhergehen.

Paradoxe Bronchospasmen müssen sofort mit einem rasch wirksamen Bronchodilatator behandelt werden. Die Anwendung von Everio Airmaster muss unverzüglich abgebrochen, der Patient untersucht und gegebenenfalls eine alternative Behandlung begonnen werden.

Durch den Fluticasonpropionat-Anteil können bei einigen Patienten Heiserkeit und Candidiasis

(Soorbefall) im Mund- und Rachenraum sowie in seltenen Fällen in der Speiseröhre auftreten. Sowohl Heiserkeit als auch dem Auftreten einer Candidiasis kann vorgebeugt werden, indem nach der Anwendung von Everio Airmaster der Mund mit Wasser ausgespült wird und/oder die Zähne geputzt werden. Symptomatische Candidiasis des Mund-und Rachenraums kann topisch mit einem gegen diese Pilzerkrankung wirksamen Arzneimittel behandelt werden, während die Anwendung von Everio Airmaster weiter fortgeführt wird.

Kinder und Jugendliche

Mögliche systemische Effekte schließen Cushing-Syndrom, cushingoide Gesichtszüge, adrenale Suppression und Wachstumsverzöge­rung bei Kindern und Jugendlichen ein (siehe Abschnitt 4.4). Bei Kindern können auch Angst, Schlafstörungen und Verhaltensände­rungen, einschließlich Hyperaktivität und Reizbarkeit, auftreten.

Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung anzuzeigen:

Bundesamt für Sicherheit im Gesundheitswesen

Traisengasse 5

1200 WIEN

ÖSTERREICH

Fax: + 43 (0) 50 555 36207

Website:

4.9 Überdosierung

Aus klinischen Studien sind keine Daten zur Überdosierung mit Everio Airmaster verfügbar. Im Folgenden sind jedoch Daten zur Überdosierung mit den beiden Einzelwirkstoffen aufgeführt:

Salmeterol

Die Anzeichen und Symptome einer Überdosierung mit Salmeterol sind Schwindelgefühl, Anstieg des systolischen Blutdrucks, Tremor, Kopfschmerzen und Tachykardie. Wenn die Behandlung mit Everio Airmaster aufgrund einer Überdosierung des ß-Agonisten-Anteils des Arzneimittels abgebrochen werden muss, muss die Anwendung einer geeigneten Kortikosteroid-Ersatzbehandlung in Erwägung gezogen werden. Zusätzlich kann eine Hypokaliämie auftreten, daher muss der Plasmakaliumspiegel überwacht werden. Eine Kaliumsubstitution ist in Erwägung zu ziehen.

Fluticasonpro­pionat

Akute Überdosierung: Die akute Inhalation von höheren als den therapeutisch empfohlenen Dosierungen von Fluticasonpropionat kann zu einer zeitweiligen Suppression der Nebennierenrin­denfunktion führen. Diese erfordert keine Notfallbehandlung, da die Nebennierenrin­denfunktion innerhalb weniger Tage wiederhergestellt ist, wie durch Plasma-KortisolMessungen belegt wurde.

Chronische Überdosierung von inhaliertem Fluticasonpro­pionat: Die adrenale Reserve muss überwacht werden und die Behandlung mit einem systemischen Kortikosteroid kann notwendig sein. Nach erfolgter Stabilisierung sollte die Behandlung mit der empfohlenen Dosis eines inhalativen Kortikosteroids fortgesetzt werden. Siehe Abschnitt 4.4: Risiko einer Nebennierenrin­densuppression.

In den Fällen einer sowohl akuten als auch chronischen Überdosierung mit Fluticasonpropionat sollte die Behandlung mit Everio Airmaster in einer geeigneten Dosierung zur Kontrolle der Symptome weiter fortgeführt werden.

5. PHARMAKOLO­GISCHE EIGENSCHAFTEN

5.1 Pharmakodynamische Eigenschaften

Pharmakothera­peutische Gruppe: Sympathomimetika in Kombination mit Kortikosteroiden oder anderen Mitteln, exkl. Anticholinergika.

ATC-Code: R03AK06

Wirkmechanismus und pharmakodynamische Wirkungen

Everio Airmaster enthält Salmeterol und Fluticasonpro­pionat, die verschiedene Wirkmechanismen haben. Die jeweiligen Wirkmechanismen der beiden Wirkstoffe werden im Folgenden dargestellt:

Salmeterol :

Salmeterol ist ein selektiver, lang wirkender (12 Stunden) ß2-Agonist mit einer langen Seitenkette, die an die Exostelle des Rezeptors bindet.

Salmeterol bewirkt mit mindestens 12 Stunden eine länger anhaltende Bronchodilatation als herkömmliche kurzwirksame ß2-Agonisten in empfohlenen Dosierungen.

Fluticasonpro­pionat:

Fluticasonpropionat hat bei inhalativer Anwendung in den empfohlenen Dosierungen eine glucokortikosteroid-antiinflammato­rische Wirkung in der Lunge. Hieraus resultierten eine Abnahme der Asthmasymptome und Exazerbationen, mit weniger Nebenwirkungen als bei einer systemischen Kortikosteroid­therapie.

Klinische Wirksamkeit und Sicherheit

In den nachfolgend beschriebenen Studien (GOAL, TORCH und SMART) wurde(n) die gleiche Fixdosiskombi­nation(en) aus Salmeterolxinafoat und Fluticasonpropionat verwendet, wobei ein bereits zugelassenes Produkt untersucht wurde. In den beschriebenen Studien wurde kein Everio Airmaster verwendet.

Salmeterol/Flu­ticasonpropio­nat – klinische Asthmastudien

Eine 12-monatige Studie („Gaining Optimal Asthma ControL “, GOAL) an 3.416 erwachsenen und jugendlichen Patienten mit persistierendem Asthma bronchiale verglich die Sicherheit und Wirksamkeit von Salmeterol/Flu­ticasonpropio­nat mit dem inhalativen Kortikosteroid (Fluticasonpro­pionat) allein, um zu prüfen, ob die Zielkriterien des Asthmamanagements erreichbar sind. Die Dosis des inhalativen Kortikosteroids allein und die Dosis der Kombination wurden alle 12 Wochen bis zum Erreichen einer **vollständigen Asthmakontrolle oder der Maximaldosis der Studienmedikation erhöht. Die Ergebnisse von GOAL zeigten, dass unter Behandlung mit Salmeterol/Flu­ticasonpropio­nat mehr Patienten eine Asthmakontrolle erreichten als Patienten unter dem inhalativen Kortikosteroid (ICS) allein, und diese Kontrolle wurde bei einer niedrigeren Kortikosteroiddosis erreicht.

*Gute Asthmakontrolle wurde mit Salmeterol/Flu­ticasonpropio­nat schneller als mit ICS allein erreicht. Die Behandlungszeit, bis 50 % der Patienten eine gute Asthmakontrolle über eine Woche erreichten, betrug bei den mit Salmeterol/Flu­ticasonpropio­nat behandelten Patienten 16 Tage, bei den mit ICS behandelten 37 Tage. In der Subgruppe der steroid-naiven Asthmatiker betrug die Behandlungszeit bis zur guten Asthmakontrolle über eine Woche bei den mit Salmeterol/Flu­ticasonpropio­nat behandelten Patienten 16 Tage, bei den mit ICS behandelten Patienten 23 Tage.

Die Gesamtstudiener­gebnisse zeigten Folgendes:

*Gute Asthmakontrolle; weniger als oder genau zwei Tage mit Symptom Score größer als 1 (Symptom score 1 wird definiert als „Symptome für einen kurzen Zeitraum im Laufe des Tages“), Gebrauch von kurzwirksamen ß2-Agonisten an weniger oder genau zwei Tagen und weniger als oder genau viermal pro Woche, größer als oder genau 80 % des prognostizierten mittleren morgendlichen PEF Wertes, kein nächtliches Erwachen, keine Exazerbationen und Nebenwirkungen, die eine Änderung der Behandlung erfordern.

"Vollständige Asthmakontrolle; keine Symptome, kein Gebrauch von kurzwirksamen ß2-Agonisten, größer als oder genau 80 % des prognostizierten mittleren morgendlichen PEF Wertes, kein nächtliches Erwachen, keine Exazerbationen und keine Nebenwirkungen, die eine Änderung der Behandlung erfordern.

Die Ergebnisse dieser Studie deuten darauf hin, dass Salmeterol/Flu­ticasonpropio­nat 50 Mikrogramm/100 Mikrogramm bei 2-mal täglicher Inhalation als initiale Erhaltungstherapie bei Patienten mit mittelschwerem persistierendem Asthma bronchiale in Betracht gezogen werden kann, wenn eine schnelle Asthmakontrolle als essentiell erachtet wird (siehe Abschnitt 4.2).

Eine doppelblinde, randomisierte Parallelgruppen­studie mit 318 Patienten ab 18 Jahren mit persistierendem Asthma untersuchte die Sicherheit und Verträglichkeit von zwei Inhalationen zweimal täglich (doppelte Dosis) Salmeterol/Flu­ticasonpropio­nat über zwei Wochen. Die Studie zeigte, dass die Verdoppelung der Inhalationen jeder Stärke von Salmeterol/Flu­ticasonpropio­nat über einen Zeitraum von bis zu 14 Tagen zu einem geringen Ansteigen der ß-Agonist-bezogenen Nebenwirkungen führte (Tremor; 1 Patient [1 %] versus 0, Palpitationen; 6 [3 %] versus 1 [< 1 %], Muskelkrämpfe; 6 [3 %] versus 1 [< 1 %]) und einer ähnlichen Inzidenz von mit inhalativen Kortikosteroiden in Zusammenhang stehenden Nebenwirkungen (z. B. orale Candidiasis; 6 [6 %] versus 16 [8 %], Heiserkeit; 2 [2 %] versus 4 [2 %]) verglichen mit einer Inhalation zweimal täglich. Der geringe Anstieg der ß-Agonist-bezogenen Nebenwirkungen muss berücksichtigt werden, wenn der Arzt daran denkt, die Salmeterol/Flu­ticasonpropio­nat-Dosis bei erwachsenen Patienten, die kurzfristig (bis zu 14 Tage) eine zusätzliche Therapie mit inhalativen Kortikosteroiden benötigen, zu verdoppeln.

Salmeterol/Flu­ticasonpropio­nat COPD – klinische Prüfungen

TORCH war eine über 3 Jahre durchgeführte Studie zur Bewertung der Auswirkung der Behandlung mit Salmeterol/Flu­ticasonpropio­nat 50/500 Mikrogramm 2-mal täglich, Salmeterol 50 Mikrogramm einzeldosiertes Pulver zur Inhalation 2-mal täglich, Fluticasonpropionat 500 Mikrogramm einzeldosiertes Pulver zur Inhalation 2-mal täglich oder Placebo auf die Gesamtmortalität bei Patienten mit COPD. Patienten mit COPD, mit FEV1 < 60 % des Normwertes (präbronchodi­latatorisch) bei Studienbeginn, wurden auf doppelblinde Medikation randomisiert. Im Verlauf der Studie erhielten die Patienten die übliche COPD-Therapie mit Ausnahme von anderen inhalativen Kortikosteroiden, lang wirksamen Bronchodilatatoren und der Langzeittherapie mit systemischen Kortikosteroiden. Der Überlebensstatus nach 3 Jahren wurde bei allen Patienten, ungeachtet einer Absetzung der Studienmedikation, erhoben. Der primäre Endpunkt war die Reduktion der Gesamtmortalität nach 3 Jahren im Vergleich von Salmeterol/Flu­ticasonpropio­nat mit Placebo.

1 Nicht signifikanter p-Wert nach Adjustierung für 2 Zwischenanalysen des Vergleichs der primären Wirksamkeit aus einer Log-Rank Analyse, nach Raucherstatus stratifiziert

Mit Salmeterol/Flu­ticasonpropio­nat behandelte Patienten zeigten im Verlauf von 3 Jahren einen Trend zu verbesserten Überlebensraten im Vergleich zur Placebo-Gruppe, ohne jedoch das statistische Signifikanzniveau von p < 0,05 zu erreichen.

Der Prozentsatz der Patienten, die innerhalb von 3 Jahren an COPD-bedingten Ursachen verstorben sind, betrug 6,0 % unter Placebo, 6,1 % unter Salmeterol, 6,9 % unter Fluticasonpropionat und 4,7 % unter Salmeterol/Flu­ticasonpropio­nat.

Die durchschnittliche Zahl mittelschwerer bis schwerer Exazerbationen pro Jahr wurde mit Salmeterol/Flu­ticasonpropio­nat im Vergleich zur Therapie mit Fluticasonpropionat und Placebo signifikant reduziert (mittlere Rate in der Salmeterol/Flu­ticasonpropio­nat-Gruppe 0,85, verglichen mit 0,97 in der Salmeterol-Gruppe, 0,93 in der Fluticasonpropionat-Gruppe sowie 1,13 in der PlaceboGruppe). Dies bedeutet eine Reduktion der Rate mittelschwere bis schwere Exazerbationen um 25 % (95 % CI: 19 % bis 31 %; p < 0,001) im Vergleich zu Placebo, 12 % im Vergleich zu Salmeterol (95 % CI: 5 % bis 19 %, p = 0,002) und 9 % im Vergleich zu Fluticasonpropionat (95 % CI: 1 % bis 16 %, p = 0,024). Salmeterol und Fluticasonpropionat bewirkten eine signifikante Reduktion der Exazerbationsraten verglichen mit Placebo um 15 % (95 % CI: 7 % bis 22 %; p < 0,001) bzw. 18 % (95 % CI: 11 % bis 24 %; p < 0,001).

Die gesundheitsbezogene Lebensqualität, gemessen nach St George’s Respi­ratory Questionnaire (SGRQ), verbesserte sich unter allen aktiven Therapien, verglichen mit Placebo. Die durchschnittliche Verbesserung über 3 Jahre betrug unter Salmeterol/Flu­ticasonpropio­nat –3,1 Einheiten im Vergleich zu Placebo (95 % CI: –4,1 bis –2,1; p < 0,001), –2,2 Einheiten (p < 0,001) im Vergleich zu Salmeterol, sowie –1,2 Einheiten (p = 0,017) im Vergleich zu Fluticasonpro­pionat. Als klinisch relevant gilt eine Senkung um 4 Einheiten.

Die geschätzte 3-Jahres-Wahrscheinlichkeit, eine als unerwünschte Wirkung berichtete Pneumonie zu erleiden, betrug für Placebo 12,3 %, für Salmeterol 13,3 %, für Fluticasonpropionat 18,3 % und für Salmeterol/Flu­ticasonpropio­nat 19,6 % (Hazard Ratio für Salmeterol/Flu­ticasonpropio­nat verglichen mit Placebo: 1,64, 95 % CI: 1,33 bis 2,01, p < 0,001). Es gab keinen Anstieg der auf Pneumonien zurückzuführenden Todesfälle; die Anzahl der Todesfälle während der Therapie, die primär auf Pneumonie zurückgeführt wurden, betrug 7 für Placebo, 9 für Salmeterol, 13 für Fluticasonpropionat und 8 für Salmeterol/Flu­ticasonpropio­nat. Es gab keinen signifikanten Unterschied bei der Wahrscheinlichkeit einer Knochenfraktur (5,1 % Placebo, 5,1 % Salmeterol, 5,4 % Fluticasonpropionat und 6,3 % Salmeterol/Flu­ticasonpropio­nat; Hazard Ratio Salmeterol/Flu­ticasonpropio­nat verglichen mit Placebo: 1,22, 95 % CI: 0,87 bis 1,72, p = 0,248).

Placebo-kontrollierte klinische Prüfungen über 6 und 12 Monate haben gezeigt, dass die regelmäßige Anwendung von Salmeterol/Flu­ticasonpropio­nat 50 Mikrogramm/500 Mikrogramm die Lungenfunktion verbessert und Atemnot sowie die Anwendung von Bedarfsmedikation reduziert.

Die Studien SCO40043 und SCO100250 waren randomisierte, doppelblinde Replikationsstudien in Parallelgruppen zum Vergleich der Wirkung von Salmeterol/Flu­ticasonpropio­nat 50/250 Mikrogramm 2-mal täglich (einer in der Europäischen Union nicht zugelassenen Dosis zur Behandlung von COPD) und Salmeterol 50 Mikrogramm 2-mal täglich auf die jährliche Rate mittelschwerer/schwe­rer Exazerbationen bei Patienten mit COPD, mit FEV1 < 50 % des Normwerts und Exazerbationen in der Vorgeschichte. Mittelschwere/schwe­re Exazerbationen wurden definiert als: Verschlechterung von Symptomen, die eine Behandlung mit oralen Kortikosteroiden und/oder Antibiotika oder einen stationären Krankenhausau­fenthalt des Patienten erforderlich machte.

Den Studien ging eine 4-wöchige Run-in-Phase voraus, während der alle Patienten “open- label” Salmeterol/Flu­ticasonpropio­nat 50/250 zur Standardisierung der COPD-Pharmakotherapie sowie zur Stabilisierung der Krankheit erhielten, bevor sie für die Dauer von 52 Wochen auf die verblindete Studienmedikation randomisiert wurden. Die Patienten wurden 1:1 auf Salmeterol/Flu­ticasonpropio­nat 50/250 (Gesamt ITT n = 776) oder Salmeterol (Gesamt ITT n = 778) randomisiert. Vor dem Run-in setzten die Patienten ihre vorherige COPD-Medikation ab, mit Ausnahme von kurz-wirksamen Bronchodilatatoren. Die gleichzeitige Verwendung inhalativer lang-wirksamer Bronchodilatatoren (ß2-Agonisten und Anticholinergika), von Ipratropium/Sal­butamol-Kombinationspro­dukten, oraler ß2-Agonisten sowie Theophyllinpräpa­raten wurde während der Behandlungszeit nicht gestattet. Orale Kortikosteroide und Antibiotika wurden zur akuten Behandlung von COPD-Exazerbationen mit speziellen Benutzungsanwe­isungen gestattet. Während der Studie verwendeten die Patienten Salbutamol als Bedarfsmedikation.

Die Ergebnisse beider Studien zeigten, dass die Behandlung mit Salmeterol/Flu­ticasonpropio­nat 50/250 gegenüber Salmeterol zu einer signifikant niedrigeren jährlichen Rate mittelschwerer/schwe­rer COPD – Exazerbationen führte (SCO40043: 1,06 bzw. 1,53 pro Patient und Jahr, Rate Ratio 0,70, 95 % CI: 0,58 bis 0,83, p < 0,001; SCO100250: 1,10 bzw. 1,59 pro Patient pro Jahr, Rate Ratio 0,70, 95 % CI: 0,58 bis 0,83, p < 0,001). Die Ergebnisse der sekundären Wirksamkeitsen­dpunkte (Zeit bis zur ersten mittelschweren/schwe­ren Exazerbation, jährliche Rate der Exazerbationen, die die Gabe oraler Kortikosteroide erforderlich machten, sowie ein präbronchodila­tatorischer morgendlicher FEV1) waren signifikant besser unter Salmeterol/Flu­ticasonpropio­nat 50/250 Mikrogramm 2-mal täglich als unter Salmeterol. Das Verträglichke­itsprofil war für Salmeterol/Flu­ticasonpropio­nat 50/250 Mikrogramm 2-mal täglich mit Salmeterol vergleichbar, mit Ausnahme einer höheren Inzidenz von Pneumonien und bekannter lokaler Nebenwirkungen (Candidiasis und Dysphonie). Pneumoniebezogene Ereignisse wurden bei 55 (7 %) Patienten unter Salmeterol/Flu­ticasonpropio­nat 50/250 Mikrogramm 2-mal täglich sowie bei 25 (3 %) Patienten unter Salmeterol berichtet. Die höhere Inzidenz berichteter Pneumonien bei Salmeterol/Flu­ticasonpropio­nat 50/250 Mikrogramm 2mal täglich scheint dieselbe Größenordnung wie die Inzidenz zu haben, die bei Salmeterol/Flu­ticasonpropio­nat 50/500 Mikrogramm 2-mal täglich in der TORCH-Studie berichtet wurde.

Salmeterol Multi-Center Asthma Research Trial (SMART)

Das Salmeterol Multi-Center Asthma Research Trial (SMART) war eine 28-wöchige US-Studie, welche die Sicherheit von Salmeterol im Vergleich zu Placebo – zusätzlich zur üblichen Asthmatherapie bei erwachsenen und jugendlichen Personen – evaluierte. Obwohl beim primären Endpunkt die zusammengefasste Anzahl an atemwegsbezogenen Todesfällen und atemwegsbezogenen lebensbedrohlichen Erfahrungen keine signifikanten Unterschiede ergab, zeigte die Studie einen signifikanten Anstieg der atemwegsbezogenen Todesfälle bei Patienten, die Salmeterol erhielten (13 Todesfälle von 13.176 mit Salmeterol behandelten Patienten im Vergleich zu 3 Todesfällen von 13.179 Patienten auf Placebo). Die Studie war nicht dafür konzipiert, den Einfluss der Verwendung von gleichzeitig inhalierten Kortikosteroiden zu evaluieren, und nur 47 % der Probanden berichteten über die Anwendung von inhalativen Kortikosteroiden zu Beginn der Studie.

Sicherheit und Wirksamkeit von Salmeterol/Flu­ticasonpropio­nat verglichen mit Fluticasonpropionat bei Asthma bronchiale

Es wurden zwei multizentrische Studien über 26 Wochen durchgeführt, um die Sicherheit und Wirksamkeit von Salmeterol/Flu­ticasonpropio­nat versus Fluticasonpropionat alleine zu vergleichen, eine Studie bei Erwachsenen und Jugendlichen (AUSTRI Studie), die andere bei Kindern im Alter von 4–11 Jahren (VESTRI Studie). In beiden Studien hatten die aufgenommenen Patienten mittelschweres bis schweres persistierendes Asthma mit einem daraus resultierenden Krankenhausau­fenthalt oder Asthma Exazerbation im letzten Jahr. Das Hauptziel jeder Studie war zu untersuchen, ob die Zugabe von langwirksamen ß2-Agonisten (LABA) zur ICS Therapie (Salmeterol/Flu­ticasonpropio­nat) der ICS Therapie (nur Fluticasonpro­pionat) alleine im Vergleich in Bezug auf das Risiko von schwerer asthmabedingten Ereignisse (asthmabedingte Krankenhausau­fenthalte, endotracheale Intubation und Tod) nicht unterlegen war. Das sekundäre Wirksamkeitsziel dieser Studien war zu evaluieren, ob ICS/LABA (Salmeterol/Flu­ticasonpropio­nat) der alleinigen ICS Therapie (Fluticasonpro­pionat) überlegen war in Bezug auf schwere Asthma Exazerbation (definiert als Verschlechterung von Asthma, das den Gebrauch von systemischen Kortikosteroiden für mindestens 3 Tage nötig macht, oder ein Krankenhausau­fenthalt bzw. das Aufsuchen einer Notfallambulanz aufgrund von Asthma, wobei systemische Kortikosteroide benötigt wurden).

In Summe wurden 11.679 bzw. 6.208 Patienten randomisiert und erhielten eine Therapie im Rahmen der AUSTRI bzw. VESTRI Studie. Bezüglich dem primären Sicherheitsendpunkt wurde bei beiden Studien keine Unterlegenheit beobachtet (siehe nachfolgende Tabelle).

Schwerwiegende Asthma-bedingte Vorfälle in der 26-wöchigen AUSTRI bzw. VESTRI Studie

a Wenn der resultierende obere 95 % CI Wert für das relative Risiko kleiner als 2,0 war, wurde auf Nicht-Unterlegenheit geschlossen.

b Wenn der resultierende obere 95 % CI Wert für das relative Risiko kleiner als 2,675 war, wurde auf Nicht-Unterlegenheit geschlossen.

Bezüglich dem sekundären Wirksamkeitsen­dpunkt wurde in beiden Studien eine Reduktion der Zeit bis zur ersten Asthma Exazerbation bei Salmeterol/Flu­ticasonpropio­nat verglichen mit Fluticasonpropionat alleine beobachtet, statistische Signifikanz wurde jedoch nur in der AUSTRI Studie erreicht.

Kinder und Jugendliche

Everio Airmaster ist nicht zur Anwendung bei Kindern im Alter unter 12 Jahren geeignet (siehe Abschnitt 4.2). Die nachfolgend beschriebenen Studien wurden mit einem bereits zugelassenen Produkt durchgeführt; die beschriebenen Studien wurden nicht mit Everio Airmaster durchgeführt.

In Studie SAM101667 mit 158 Kindern im Alter von 6 bis 16 Jahren mit symptomatischem Asthma zeigte sich die Kombination von Salmeterol/Flu­ticasonpropio­nat in Bezug auf Symptomkontrolle und Lungenfunktion gleichermaßen wirksam wie eine Verdoppelung der Dosis von Fluticasonpro­pionat. Diese Studie war nicht zur Untersuchung der Auswirkung auf Exazerbationen konzipiert

In einer 12 Wochen dauernden Studie mit 4– bis 11-jährigen Kindern [n = 257], welchen zweimal täglich entweder Salmeterol/Flu­ticasonpropio­nat 50/100 oder Salmeterol 50 Mikrogramm und Fluticasonpropionat 100 Mikrogramm verabreicht wurde, zeigte sich in beiden Patientengruppen eine 14 %ige Steigerung des maximalen expiratorischen Spitzenflusses sowie Verbesserungen im Symptomenscore und im Gebrauch von Salbutamol für Notfälle. Es gab keine Unterschiede zwischen den beiden Behandlungsarmen. Es gab keine Unterschiede in den Sicherheitspa­rametern zwischen den beiden Behandlungsarmen.

In einer 12 Wochen dauernden randomisierten Studie im Parallelgruppen­design mit 4– bis 11-jährigen Kindern [n = 203] mit persistierendem Asthma, die trotz inhalativem Kortison symptomatisch waren, war Sicherheit das primäre Ziel. Die Kinder erhielten zweimal täglich entweder Salmeterol/Flu­ticasonpropio­nat (50/100 Mikrogramm) oder nur Fluticasonpropionat

(100 Mikrogramm). Zwei Kinder, die Salmeterol/Flu­ticasonpropio­nat einnahmen und 5 Kinder, die Fluticasonpropionat einnahmen, schieden aus der Studie aus, da sich das Asthma verschlechterte. Nach 12 Wochen hatten keine der Kinder in beiden Behandlungsarmen eine ungewöhnlich niedrige 24 Stunden-Urin-Kortisol-Ausscheidung. Es gab keine weiteren Unterschiede im Sicherheitsprofil zwischen den Behandlungsarmen.

Fluticasonpro­pionat-haltige Medikationen bei Asthma während der Schwangerschaft

Eine retrospektive epidemiologische Kohortenstudie mit elektronische Patientenakten aus dem Vereinigten Königreich wurde durchgeführt, um das Risiko von MCMs nach Exposition von inhaliertem Fluticasonpropionat alleine als auch Salmeterol/Flu­ticasonpropio­nat im Vergleich zu nicht Fluticasonpropionat-haltigen ICS im ersten Trimester zu evaluieren. Es wurde kein Placebo als Vergleich in der Studie angewendet.

In der Asthmakohorte mit 5.362 ICS Expositionen im ersten Trimester der Schwangerschaft wurden 131 MCMs gefunden; bei 1.612 (30 %) Fluticasonpropionat oder Salmeterol/Flu­ticasonpropio­nat exponierten wurden 42 MCMs diagnostiziert. Die adjustierte Odds Ratio für MCMs, die nach 1 Jahr diagnostiziert wurde, war 1,1 (95 % CI: 0,5–2,3) für Fluticasonpropionat exponierte versus nicht-

Fluticasonpropionat ICS exponierte Frauen mit mittelschwerem Asthma und 1,2 (95 % CI: 0,7–2,0) für Frauen mit fortgeschrittenem bis schwerem Asthma. Es wurde kein Unterschied im Risiko für MCMs nach Exposition von Fluticasonpropionat versus Salmeterol/Flu­ticasonpropio­nat im ersten Trimester beobachtet. Das absolute Risiko von MCM quer durch alle Asthma Schweregrade reichte von 2,0 bis 2,9 pro 100 Fluticason­propionat-exponierten Schwangerschaften, was vergleichbar ist mit Ergebnissen einer Studie aus der General Practice Research Database mit 15.840 Schwan­gerschaften, die unabhängig von Asthma therapiert wurden (2,8 MCM Fälle pro 100 Schwanger­schaften).

5.2 Pharmakokinetische Eigenschaften

Bei der Beurteilung der Pharmakokinetik kann jeder einzelne Wirkstoff getrennt betrachtet werden.

Salmeterol

Salmeterol wirkt lokal in der Lunge, deshalb geben Plasmaspiegel keinen Hinweis auf therapeutische Wirkungen. Über die pharmakokinetischen Eigenschaften von Salmeterol sind außerdem nur begrenzte Daten verfügbar, da nach inhalativer Anwendung therapeutischer Dosierungen nur geringe Plasmakonzentra­tionen (ca. 200 pg/ml oder weniger) erreicht werden, die mit den verfügbaren Messmethoden technisch schwer zu bestimmen sind.

Fluticasonpro­pionat

Die absolute Bioverfügbarkeit einer Einzeldosis von inhaliertem Fluticasonpropionat bei gesunden Probanden liegt im Bereich von ca. 5 bis 11 % der angegebenen Dosis, abhängig vom verwendeten Inhalationsgerät.

Bei Patienten mit Asthma bronchiale oder COPD ist ein geringeres Ausmaß der systemischen Exposition von inhaliertem Fluticasonpropionat beobachtet worden.

Resorption

Die systemische Aufnahme findet hauptsächlich über die Lungen statt, und zwar anfangs schnell, dann verzögert. Der Rest der inhalierten Dosis kann zwar verschluckt werden, trägt aber aufgrund der geringen Wasserlöslichkeit und des vor-systemischen Metabolismus nur minimal zur systemischen Exposition bei, was eine orale Bioverfügbarkeit von weniger als 1 % zur Folge hat. Es zeigt sich ein linearer Anstieg der systemischen Exposition mit Erhöhung der inhalierten Dosis.

Verteilung

Fluticasonpropionat ist charakterisiert durch eine hohe Plasma-Clearance (1.150 ml/min), ein großes Verteilungsvolumen im Steady-State (ca. 300 l) und eine terminale Halbwertszeit von ca. 8 Stunden. Die Plasmaprotein­bindung beträgt 91 %.

Biotransformation

Fluticasonpropionat wird sehr schnell aus dem Blutkreislauf entfernt. Hauptsächlich geschieht dies durch Metabolisierung durch das Cytochrom P450 Enzym CYP3A4 zu einem inaktiven Carboxylsäure­metabolit Andere nicht identifizierte Metaboliten werden auch in den Fäzes gefunden.

Elimination

Die renale Clearance von Fluticasonpropionat ist vernachlässigbar. Weniger als 5 % wird in Form von Metaboliten im Urin ausgeschieden. Der Großteil der Dosis wird in Form von Metaboliten und unveränderten Wirkstoffen in die Fäzes ausgeschieden.

Kinder und Jugendliche

Everio Airmaster ist nicht zur Anwendung bei Kindern im Alter unter 12 Jahren geeignet. Die nachfolgend beschriebenen Studien wurden mit einem bereits zugelassenen Produkt durchgeführt; die beschriebenen Studien wurden nicht mit Everio Airmaster durchgeführt.

In einer populationsphar­makokinetischen Analyse, die Daten von 9 kontrollierten klinischen Studien mit verschiedenen Inhalationsgeräten (Trockenpulve­rinhalator, Druckgasinhalator) verwendete, und die 350 Patienten mit Asthma im Alter von 4 bis 77 Jahren (174 Patienten im Alter von 4 bis

11 Jahren) inkludierte, wurde eine höhere systemische Exposition gegenüber Fluticasonpropionat infolge der Behandlung mit dem Salmeterol/Flu­ticason-Trockenpulverin­halator 50/100 im Vergleich mit dem Fluticasonpropionat-Trockenpulverin­halator 100 festgestellt.

Geometrischer Mittelwert [90 % CI] für den Vergleich Salmeterol/Flu­tikasonpropio­nat- versus Flutikasonpropionat-Trockenpulverin­halator bei Populationen von Kindern und

Jugendlichen/Er­wachsenen

Die Wirkung einer Behandlung über einen Zeitraum von 21 Tagen mit einem Salmeterol/Flu­ticason-Inhalator 25/50 Mikrogramm (2 Inhalationen zweimal täglich mit oder ohne Inhalationshilfe) oder einem Salmeterol/Flu­ticason-Trockenpulverin­halator 50/100 Mikrogramm (1 Inhalation zweimal täglich) wurde bei 31 Kindern im Alter von 4 bis 11 Jahren mit leichtem Asthma bronchiale beurteilt. Die systemische Exposition gegenüber Salmeterol war für den Salmeterol/Flu­ticason-Inhalator, Salmeterol/Flu­ticason-Inhalator mit Inhalationshilfe und Salmeterol/Flu­ticason-

Trockenpulverin­halator vergleichbar (126 pg/h/ml [95 % CI: 70, 225], 103 pg/h/ml [95 % CI: 54, 200], beziehungsweise 110 pg/h/ml [95 % CI: 55, 219]). Die systemische Exposition gegenüber Fluticasonpropionat war für den Salmeterol/Flu­ticason-Inhalator mit Inhalationshilfe (107 pg/h/ml [95 % CI: 45,7, 252,2]) und den Salmeterol/Flu­ticason-Trockenpulverin­halator vergleichbar (138 pg/h/ml [95 % CI: 69,3, 273,2]), jedoch geringer für den Salmeterol/Flu­ticason-Inhalator (24 pg/h/ml [95 % CI: 9,6, 60,2]).

5.3 Präklinische Daten zur Sicherheit

Die einzigen Sicherheitsbedenken für die Anwendung am Menschen, die sich aus tierexperimentellen Untersuchungen mit Salmeterol und Fluticasonpro­pionat, unabhängig voneinander eingesetzt ableiten lassen, waren verstärkte pharmakologische Wirkungen.

In Tierversuchsreihen haben Glukokortikos­teroide nachweislich Fehlbildungen (Gaumenspalten, Skelettmissbil­dungen) hervorgerufen. Diese Ergebnisse aus tierexperimentellen Untersuchungen scheinen jedoch für den Menschen im empfohlenen Dosisbereich nicht von Bedeutung zu sein. Tierversuche mit Salmeterol ergaben nur bei hoher Exposition Hinweise auf embryofötale Toxizität. Bei Ratten wurde bei gleichzeitiger Anwendung von Salmeterol und Fluticasonpropionat in Dosierungen, die bekanntlich mit Glukokortikosteroid-induzierten Anomalien verbunden sind, ein erhöhtes Auftreten von Transpositionen der Nabelschnurarterien (Arteria umbilicalis) sowie eine unvollständige Ossifikation des Os occipitale festgestellt.

Weder Salmeterolxinafoat noch Fluticasonpropionat zeigten irgendein Potenzial für genetische Toxizität.

6. PHARMAZEUTISCHE ANGABEN

6.1 Liste der sonstigen Bestandteile

Lactose-Monohydrat (enthält Milchproteine).

6.2 Inkompatibilitäten

Nicht zutreffend.

6.3 Dauer der Haltbarkeit

2 Jahre.

6.4 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Aufbewahrung

Nicht über 30 °C lagern.

6.5 Art und Inhalt des Behältnisses

Das Pulver zur Inhalation ist in einer Blisterpackung aus einer Aluminium/OPA/PVC-Bodenfolie mit einer ablösbaren PETP-Film/Papier/PVC-Deckfolie enthalten. Der Blisterstreifen ist in einem aus weißem Plastik gefertigten Inhalationsgerät, das mit einer dunkelvioletten (50/500 Mikrogramm), verschiebbaren Abdeckung über dem Mundstück und einem roten Sicherheitsver­schluss ausgestattet ist, enthalten.

Der Inhalator ist verpackt in einem Beutel aus Dreischicht-Verbundfolie, die aus einem Polyester/ADH/A­luminium/ADH/Po­lyethylen-Film besteht.

Die Inhalationsgeräte sind in Faltschachteln eingepackt und enthalten:

1 × 60 Dosen Everio Airmaster

oder 2 × 60 Dosen Everio Airmaster

oder 3 × 60 Dosen Everio Airmaster

oder 10 × 60 Dosen Everio Airmaster

Es werden möglicherweise nicht alle Packungsgrößen in den Verkehr gebracht.

6.6 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Beseitigung und sonstige Hinweise zur Handhabung

Durch Everio Airmaster wird ein Pulver freigesetzt, das inhaliert wird und in die Lungen gelangt. Ein Zählwerk am Everio Airmaster-Inhalator zeigt die Zahl der noch verbleibenden Einzeldosen an. Ausführliche Bedienungshinweise sind der Gebrauchsinfor­mation zu entnehmen.

Nicht verwendetes Arzneimittel oder Abfallmaterial ist entsprechend den nationalen Anforderungen zu beseitigen.

Mehr Informationen über das Medikament Everio Airmaster 50 Mikrogramm/500 Mikrogramm einzeldosiertes Pulver zur Inhalation

Arzneimittelkategorie: standardarzneimittel
Suchtgift: Nein
Psychotrop: Nein
Zulassungsnummer: 139430
Rezeptpflichtstatus: Arzneimittel zur einmaligen Abgabe auf aerztliche Verschreibung
Abgabestatus: Abgabe durch eine (öffentliche) Apotheke
Inhaber/-in:
Zentiva k.s., U Kabelovny 130, 102 37 Prague 10, Tschechische Republik