Enantone-Gyn Monats-Depot - Zweikammerspritze - Zusammengefasste Informationen

1. BEZEICHNUNG DES ARZNEIMITTELS

Enantone-Gyn Monats-Depot – Zweikammerspritze

2. QUALITATIVE UND QUANTITATIVE ZUSAMMENSETZUNG

Eine Zweikammerspritze mit 44,15 mg Pulver und 1 ml Lösungsmittel enthält:

3,75 mg Leuprorelinacetat, entsprechend 3,57 mg Leuprorelin

Sonstiger Bestandteil mit bekannter Wirkung: Carmellose-Natrium, 5 mg/Zweikammer­spritze

Vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile siehe Abschnitt 6.1.

3. DARREICHUNGSFORM

Pulver und Lösungsmittel zur Herstellung einer Depot-Injektionssus­pension Zweikammerspritze mit weißem Pulver und klarem, farblosem Lösungsmittel.

Die vor der Injektion zubereitete Suspension hat einen pH-Wert-Bereich von 5–7.

4. KLINISCHE ANGABEN

4.1 Anwendungsgebiete

Enantone-Gyn Monats-Depot wird angewendet bei Erwachsenen.

Symptomatische, laparoskopisch gesicherte Endometriose bei Frauen über 18 Jahren, wenn eine Unterdrückung der ovariellen Hormonbildung angezeigt ist, sofern die Erkrankung nicht primär einer chirurgischen Therapie bedarf. Symptomatischer Uterus myomatosus, wenn eine Unterdrückung der ovariellen Hormonbildung angezeigt ist, als präoperative Maßnahme zur Volumenreduktion einzelner Myome bei vorgesehener Myomenukleation oder Hysterektomie. Präoperative Endometriumab­flachung vor geplanten operativen hysteroskopischen Eingriffen, z. B. Endometriumablation oder Resektion. Mammakarzinom prä- und perimenopausaler Frauen, bei denen eine endokrine Behandlung angezeigt ist.

4.2 Dosierung und Art der Anwendung

Die Anwendung von Enantone-Gyn Monats-Depot soll nur unter Überwachung eines in der Tumortherapie erfahrenen Arztes oder eines erfahrenen Gynäkologen erfolgen.

Dosierung:

Einmal monatlich eine Enantone-Gyn Monats-Depot – Zweikammersprit­ze s.c.

Dauer der Anwendung:

Uterus myomatosus :

Zur Therapie des Uterus myomatosus ist die Dauer der Anwendung auf einen Zeitraum von 6 Monaten zu begrenzen.

Endometriose :

Die Dauer der Anwendung von Enantone-Gyn Monats-Depot als Monotherapie bei Endometriose beträgt höchstens 6 Monate. Die Therapiedauer kann bis zu 1 Jahr betragen, wenn über den gesamten 1-Jahreszeitraum zusätzlich 5 mg Norethisteronacetat 1 x täglich und 1000 mg Calcium 1 x täglich als add-back-Therapie eingesetzt werden. Wiederholungsbe­handlungen sollen nur nach sorgfältiger Nutzen-Risiko-Abwägung durch den behandelnden Arzt erfolgen. Dazu gehört die Bestimmung der Knochendichte vor Beginn einer eventuellen Wiederholungsthe­rapie (siehe Abschnitt 4.4).

Endometriumab­flachung:

Zur Endometriumab­flachung wird 5 – 6 Wochen vor geplanten operativen hysteroskopischen Eingriffen eine Injektion Enantone-Gyn Monats-Depot s.c. verabreicht. Die Injektion soll zwischen Tag 3 und Tag 5 des Menstrual-Zyklus erfolgen.

Der Therapieerfolg kann sonographisch nach Messung der Endometriumdicke im Ultraschall evaluiert werden. Erscheint eine zweite Injektion Enantone-Gyn Monats-Depot indiziert, so erfolgt diese einen Monat nach der Erstinjektion.

Mammakarzinom:

Bei Mammakarzinom-Patientinnen ist die Therapie in der Regel eine Langzeitbehandlung.

Dosisanpassung bei speziellen Patientengruppen

Bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion und bei Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion ist keine Dosisanpassung erforderlich.

Art der Anwendung:

Zur subkutanen Anwendung.

Enantone-Gyn Monats-Depot darf nur von medizinischem Fachpersonal zubereitet, rekonstituiert und verabreicht werden, das mit der sachgemäßen Handhabung vertraut ist.

Die Suspension ist vor der Gabe frisch zuzubereiten. Anweisungen zur Vorbereitung der Zweikammerspritze siehe Abschnitt 6.6.

Die Injektion erfolgt subkutan. Die Injektionsstelle ist monatlich zu wechseln. Dabei kann die subkutane Injektion in die Bauchhaut, das Gesäß oder z. B. den Oberschenkel erfolgen.

Eine versehentliche intraarterielle Injektion ist aufgrund tierexperimenteller Befunde (Thrombosierung kleiner Gefäße distal des Applikationsortes) unbedingt zu vermeiden.

4.3 Gegenanzeigen

Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff, andere synthetische GnRH-Analoga oder GnRH-Derivate, Poly-(DL-Lactid-glycolid), oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen Bestandteile. Intraarterielle Injektion. Schwangerschaft und Stillzeit. Vaginalblutungen unbekannter Ursache. Prämaligne oder maligne Veränderungen des Endometriums (bei Endo-metriumablati­on/Endometrium­resektion)

4.4 Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung

Vor Therapiebeginn mit Leuprorelinacetat muss eine Schwangerschaft ausgeschlossen se­in.

Orale Kontrazeptiva („Antibabypille“) sind vor Behandlungsbeginn mit Enantone-Gyn Monats-Depot abzusetzen. Zur Sicherheit sollten während der gesamten Behandlung andere Maßnahmen zur Verhütung einer Schwangerschaft durchgeführt werden, z. B. mechanische Verhütungsmittel wie Kondome.

Nicht diagnostizierte abnormale Vaginalblutungen müssen vor der Verabreichung von Leuprorelinacetat untersucht und eine gesicherte Diagnose erstellt werden. Gegebenenfalls ist eine entsprechende Behandlung einzuleiten (siehe Abschnitt 4.3).

Enantone-Gyn Monats-Depot sollte in möglichst genauen monatlichen Abständen verabreicht werden. Eine ausnahmsweise Verschiebung des Injektionstermines um einige Tage beeinträchtigt den Therapieerfolg nicht, erhöht jedoch das Risiko von Zwischenblutungen.

Die 1. Injektion sollte etwa am 3. Tag der Menstruation erfolgen, um eine bestehende Schwangerschaft weitgehend auszuschließen. Im Zweifelsfall wird die Durchführung eines Schwangerschaf­tstests empfohlen.

Zu Beginn der Behandlung kann es zu einer vorübergehenden Verschlechterung der klinischen Symptomatik kommen. Diese Verschlechterung geht im Laufe der Behandlung zurück.

Bei der Behandlung der Endometriose sollte darauf geachtet werden, dass bei der Therapie eines leichten Erscheinungsbildes eine sorgfältige Nutzen-Risiko-Abschätzung aufgrund der späteren hohen Rezidivrate erfolgt. Es sollte allerdings auch berücksichtigt werden, dass sich die Rezidivrate weiter erhöht, je weiter fortgeschritten das Stadium der Endometriose zum Zeitpunkt der Therapie ist.

Bei schweren Formen der Endometriose sollte im Anschluss an die Therapie mit Enantone-Gyn MonatsDepot eine eventuelle chirurgische Nachbehandlung in Betracht gezogen werden.

Der Einsatz von Enantone-Gyn Monats-Depot im Rahmen der Behandlung von Uterus myomatosus dient vornehmlich einer Verkleinerung des Myoms, hervorgerufen durch den Hormonentzug, wodurch die Operationsvorau­ssetzungen für eine Myomenukleation bzw. eine Hysterektomie günstig beeinflusst werden.

Langfristige Östrogendeprivation ist mit einem erhöhten Risiko für einen Knochenmineral­verlust verbunden, der bei Patienten mit zusätzlichen Risikofaktoren zu Osteoporose und erhöhtem Frakturrisiko führen kann. Durch Östrogenverlust (z. B. in der Menopause) können metabolische Veränderungen (z. B. Verschlechterung der Glukosetoleranz oder eines bestehenden Diabetes) sowie ein erhöhtes Risiko für kardiovaskuläre Erkrankungen auftreten. Prospektive Studien konnten die Verbindung zwischen einer Behandlung mit GnRH-Analoga und einem Anstieg der kardiovaskulären Mortalität jedoch nicht bestätigen. Patienten mit einem hohen Risiko für Stoffwechselverände­rungen, Metabolisches Syndrom oder kardiovaskuläre Erkrankungen sollten angemessen überwacht werden.

Schwere Vaginalblutungen können während der Behandlung auftreten. Darum ist eine enge Überwachung notwendig, um bei Auffälligkeiten geeignete Maßnahmen treffen zu können.

Patientinnen mit drohenden neurologischen Komplikationen oder Wirbelsäulenme­tastasen sollten während der ersten Behandlungswochen unter ständiger, möglichst stationärer Überwachung stehen.

Bei Patienten, die mit GnRH-Agonisten (Gonadotropin-Releasing-Hormon Agonisten) wie Leuprorelin, behandelt werden, besteht ein erhöhtes Risiko für Depressionen (die schwerwiegend sein können). Die Patienten sind über dieses Risiko aufzuklären, und im Falle auftretender Symptomatik entsprechend zu behandeln.

In sehr seltenen Fällen kann es bei Behandlung mit GnRH-Analoga zu einer irreversiblen Menopause kommen. Dies wurde bis jetzt bei Enantone-Gyn Monats-Depot nicht beobachtet.

Besondere Vorsicht ist geboten bei Patientinnen mit zusätzlichen Risikofaktoren in Hinblick auf eine Osteoporose (chronischer Alkohol- und Nikotinabusus, gehäuftes familiäres Auftreten osteoporotischer Erscheinungen, Langzeittherapie mit Antikonvulsiva und Corticoiden).

Durch das medikamentös ausgelöste Östrogendefizit kann es zu einer Abnahme der Knochendichte kommen. Entsprechende Befunde können sich nach Beendigung der Behandlung weitgehend zurückbilden. Nach Absetzen der Therapie kann sich die Knochendemine­ralisierung in Abhängigkeit 3

von der Lokalisation innerhalb von 3 – 6 Monaten zurückbilden. Bei einem Teil der Patientinnen kann diese Rückbildung über diesen Zeitraum hinaus dauern. Die gleichzeitige Gabe von Norethisteronacetat reduziert den Knochenmineral­verlust signifikant, wobei zusätzlich ein geeignetes Calciumpräparat 1000 mg 1 x täglich zur Verringerung der Knochendemine­ralisation empfohlen wird. Dies ermöglicht bei Endometriosepa­tientinnen eine Verlängerung der Anwendungsdauer von bisher 6 auf 12 Monate (siehe Abschnitt 4.2). Im Falle einer Verlängerung der Anwendungsdauer sollen Veränderungen der Knochenparameter eng überwacht werden.

Patientinnen mit hohem Blutdruck sollen besonders sorgfältig überwacht werden.

Unter der Behandlung mit Enantone-Gyn kann es zu einer Erhöhung des Zervixwiderstandes kommen, so dass eine Zervixdilatation mit Vorsicht erfolgen sollte.

Wie bei anderen LHRH-Agonisten kann bei gleichzeitiger Anwendung von Enantone-Gyn mit Gonadotropinen ein ovarielles Hyperstimulati­onssyndrom (OHSS) auftreten.

Zur Beurteilung des Therapieerfolges bei Mammakarzinom sollen zu den üblichen Kontrollunter­suchungen noch klinische Untersuchungen zur Überprüfung bzw. Abklärung der Metastasen und/oder des Lokalrezidivs durchgeführt werden.

Nach der Markteinführung sind sehr selten Fälle von Hypophysenapoplexie (klinisches Syndrom im Gefolge eines Hypophyseninfarkts) nach Verabreichung von GnRH-Agonisten berichtet worden. Die meisten Fälle traten innerhalb von 2 Wochen nach der ersten Dosis auf, eine kleinere Anzahl auch innerhalb der ersten Stunde, und gingen mit plötzlich auftretenden Kopfschmerzen, Erbrechen, Veränderungen des Sehvermögens, Ophthalmoplegie, verändertem Geisteszustand und zuweilen mit Kreislaufzusam­menbruch einher. Bei der Mehrheit dieser Fälle wurde ein Hypophysenadenom diagnostiziert. Solche Fälle bedürfen einer sofortigen ärztlichen Versorgung.

Nach der Markteinführung von Leuprorelinacetat wurden Krampfanfälle bei Kindern und Erwachsenen mit oder ohne einer Vorgeschichte von Epilepsie, Anfallsleiden oder Risikofaktoren für Krampfanfälle, beobachtet und berichtet.

Dieses Arzneimittel enthält weniger als 1 mmol (23 mg) Natrium pro ml, d. h. es ist nahezu „natriumfrei“.

4.5 Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen

Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln sind nicht bekannt geworden.

4.6 Fertilität, Schwangerschaft und Stillzeit

Schwangerschaf­t/Stillzeit:

Während Schwangerschaft und Stillzeit ist die Anwendung von Enantone-Gyn Monats-Depot kontraindiziert (siehe Abschnitt 4.3).

Fertilität:

Im Laufe der Therapie kommt es zu einer Senkung der Sexualhormonspi­egel, sodass ein späterer Eintritt einer Schwangerschaft nicht zu erwarten ist.

Ergebnisse über die Fertilitätsrate nach Therapieende aus kontrollierten Studien liegen nicht vor. Bei Langzeitbeobachtun­gen in offenen Studien traten Schwangerschaften bei vorher infertilen Frauen ein.

4.7 Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen

Es wurden keine Studien zu den Auswirkungen von Enantone-Gyn Monats-Depot auf die Verkehrstüchtigkeit und das Bedienen von Maschinen durchgeführt.

Die Fähigkeit, ein Fahrzeug zu führen oder Maschinen zu bedienen, kann aufgrund von Ermüdungsersche­inungen und Schwindel beeinträchtigt sein, die als mögliche Nebenwirkungen der Behandlung auftreten oder Folgen der zugrundeliegenden Erkrankung sein können.

4.8 Nebenwirkungen

Aufgrund des Entzuges der Geschlechtshormone kann es zum Auftreten von Nebenwirkungen kommen. Die Häufigkeiten von Nebenwirkungen sind wie folgt definiert: sehr häufig (> 1/10), häufig (> 1/100, < 1/10), gelegentlich (> 1/1.000, < 1/100), selten (> 1/10.000, < 1/1.000), sehr selten (< 1/10.000), nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar).

In der Initialphase der Therapie kommt es zu einem kurzfristigen Anstieg des Serumöstradiols mit nachfolgendem Abfall auf Werte, wie sie in der Postmenopause vorliegen. Durch diesen kurzfristigen Anstieg des Serumöstradiols kann es zum Auftreten von Ovarialzysten kommen. In den meisten Fällen kommt es in den ersten Wochen der Behandlung zu einer Blutung und nachfolgend zu einer Amenorrhoe. Häufig treten Zwischenblutun­gen auf.

Bei Therapiebeginn kann, speziell bei Mammakarzinom-Patientinnen, eine vorübergehende Verstärkung bestimmter Krankheitszeichen (z. B. Knochenschmerzen, Laborwertverände­rungen) auftreten, die symptomatisch behandelt werden.

Nebenwirkungen bei erwachsenen Patientinnen:

Systemorganklasse	Häufigkeit	Nebenwirkung
Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems	nicht bekannt:	Anämie, Leukopenie, Thrombozytopenie
Erkrankungen des Immunsystems	sehr selten:	allgemein allergische Reaktionen (Fieber, Hautausschlag), Überempfindlichkeit einschließlich anaphylaktischer Reaktionen
Stoffwechsel- und	sehr häufig:	Gewichtszunahme, erhöhter Appetit
Ernährungsstörungen	häufig: gelegentlich: nicht bekannt:	Appetitverminderung Gewichtsabnahme Metabolisches Syndrom
Psychiatrische Erkrankungen	häufig: gelegentlich:	Depression, Stimmungsschwan­kungen (Langzeitanwendung von Leuprorelinacetat) Stimmungsschwan­kungen (Kurzzeitanwendung von Leuprorelinacetat), Nervosität, Schlafstörungen
Erkrankungen des Nervensystems	sehr häufig: häufig: gelegentlich: sehr selten: nicht bekannt:	Kopfschmerzen Schwindel, Parästhesien migräneartige Kopfschmerzen, Gedächtnisstörun­gen, Taubheitsgefühl vorübergehende Geschmacksverände­rungen, Apoplexie der Hypophyse nach initialer Verabreichung von Leuprorelin bei Patienten mit Hypophysenadenom (siehe Abschnitt 4.4), Hypophysen-Hämorrhagie Krampfanfälle
Augenerkrankungen	gelegentlich:	Sehstörungen
Herzerkrankungen	gelegentlich:	Herzklopfen

Systemorganklasse	Häufigkeit	Nebenwirkung
Gefäßerkrankungen	sehr häufig: häufig: gelegentlich: sehr selten:	Hitzewallungen Lymphödeme Kreislaufschwäche Blutdruckverände­rungen (Hypertonie oder Hypotonie)
Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums	gelegentlich: nicht bekannt:	Atembeschwerden interstitielle Lungenerkrankung
Erkrankungen des Gastrointesti­naltrakts	häufig: gelegentlich:	Übelkeit, Erbrechen Durchfall, Verstopfung, abdominelle Beschwerden
Leber- und Gallenerkrankungen	häufig: nicht bekannt:	abnormale Leberwerte: Anstieg von Serumcholesterin, Transaminasen (AST, ALT), Gamma-GT, LDH und alkalischer Phosphatase, die jedoch Ausdruck der Grundkrankheit sein können abnormale Leberfunktion
Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellge­webes	häufig:	Juckreiz, Veränderung der Kopf- oder Körperbehaarung (Abnahme/Zunahme), Akne, trockene Haut
Skelettmuskulatur-, Bindegewebs-und Knochenerkrankungen	häufig: gelegentlich: sehr selten: nicht bekannt:	Gelenk- bzw. Rückenschmerzen, Muskelschwäche Myalgie Glieder- oder Brustkorbschmerzen Verlust der Knochenmineral­dichte, Osteoporose, Verringerung der Knochenmasse bei Langzeittherapie (siehe Abschnitt 4.4)
Erkrankungen der Geschlechtsorgane und der Brustdrüse	sehr häufig: häufig:	Schmierblutungen, Veränderung/Abnahme der Libido, trockene Vagina, Größenab- oder Zunahme der Brust Vulvovaginitis, Ausfluss, Brustspannen
Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort	sehr häufig: häufig:	Schwitzen periphere Ödeme, Rötungen oder Lokalreaktionen an der Injektionsstelle, die sich in der Regel auch bei fortgesetzter Behandlung zurückbildeten, Müdigkeit, Benommenheit, Schwächegefühl und Verminderung der körperlichen Leistungsfähigkeit

Nebenwirkungen bei Brustkrebspati­entinnen (zusätzlich oder unterschiedliche Häufigkeit):

Systemorganklasse	Häufigkeit	Nebenwirkung
Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen	sehr häufig:	Appetitverminderung
Psychiatrische Erkrankungen	häufig:	Schlafstörungen
Augenerkrankungen	häufig:	Sehstörungen
Herzerkrankungen	häufig:	Herzklopfen
Erkrankungen des Gastrointesti­naltrakts	sehr häufig: häufig:	Übelkeit Durchfall
Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellge­webes	sehr häufig:	Hyperhidrosis
Skelettmuskulatur-, Bindegewebs-und Knochenerkrankungen	sehr häufig:	Knochenschmerzen, Muskelschwäche

Systemorganklasse	Häufigkeit	Nebenwirkung
Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort	sehr häufig:	Müdigkeit

Nebenwirkungen bei Endometriosepa­tientinnen/Ute­rus myomatosus Patientinnen (zusätzlich oder unterschiedliche Häufigkeit):

Systemorganklasse	Häufigkeit	Nebenwirkung
Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen	häufig: gelegentlich:	Gewichtszunahme Appetitverminderung
Psychiatrische Erkrankungen	sehr häufig:	Schlafstörungen
Erkrankungen des Gastrointesti­naltrakts	gelegentlich:	Erbrechen
Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellge­webes	häufig: gelegentlich:	Hyperhidrosis Haarausfall
Erkrankungen der Geschlechtsorgane und der Brustdrüse	häufig: nicht bekannt:	Brust-Atrophie, trockene Vagina Vulvovaginitis, vaginale Blutungen, Abnahme der Libido
Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort	gelegentlich:	Müdigkeit

Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung über das nationale Meldesystem anzuzeigen:

Bundesamt für Sicherheit im Gesundheitswesen

Traisengasse 5

1200 Wien

Österreich

Fax: + 43 (0) 50 555 36207

Website:

4.9 Überdosierung

Intoxikationssym­ptome wurden bisher nicht beobachtet. Selbst bei Verabreichung von Dosen bis zu 20 mg Leuprorelinacetat pro Tag über zwei Jahre, die bei ersten klinischen Studien Anwendung fanden, konnten keine anderen bzw. neuen Nebenwirkungen, die sich von denen nach täglicher Applikation von 1 mg oder monatlicher Applikation von 3,75 mg unterschieden, gefunden werden. Im Falle einer erheblichen Überdosierung wird geraten, die Patienten zu beobachten und nötigenfalls symptomatisch zu behandeln.

5. PHARMAKOLO­GISCHE EIGENSCHAFTEN

5.1 Pharmakodynamische Eigenschaften

Pharmakothera­peutische Gruppe: Hormone und verwandte Mittel, Gonadotropin-Releasing-Hormon-Analoga; ATC-Code: L02AE02.

Leuprorelinacetat, der wirksame Bestandteil von Enantone-Gyn Monats-Depot, ist ein parenteral anwendbares synthetisches Nonapeptid, ein Analogon des natürlich vorkommenden hypothalamischen „Releasing-Faktors“ GnRH, der die Freisetzung der gonadotropen Hormone LH (Luteinisierendes Hormon) und FSH (Follikelstimu­lierendes Hormon) aus dem Hypophysenvor­derlappen kontrolliert. Diese Hormone stimulieren ihrerseits die ovarielle Steroidsynthese.

Im Gegensatz zum physiologischen GnRH, das pulsatil vom Hypothalamus freigesetzt wird, blockiert das auch als LH-RH-Agonist bezeichnete Leuprorelinacetat bei therapeutischer Daueranwendung die GnRH-Rezeptoren der Hypophyse kontinuierlich und verursacht deren Desensibilisierung („downregulation“). Als Folge kommt es nach einer initialen kurzfristigen Stimulation zu einer reversiblen hypophysären Suppression der Gonadotropin-Freisetzung mit gleichzeitigem Abfall des Östradiol (E2)-Spiegels auf Werte, die nach einer Ovarektomie oder in der Postmenopause erreicht werden und zu einem Ausbleiben der Regelblutung.

Klinische und pharmakologische Studien haben gezeigt, dass die Unterdrückung der Fertilität nach Absetzen einer 24-wöchigen kontinuierlichen Leuprorelinacetat-Applikation voll reversibel war.

Die Regelblutung setzt im Mittel ca. 3 Monate nach Ende der empfohlenen 6-Monats-Therapie wieder ein.

Aus der Kenntnis dieser pharmakologischen Wirkungsmechanismen ergeben sich für Leuprorelinacetat folgende Therapieansätze bei hormonabhängigen, gynäkologischen Erkrankungen.

Endometriose

Östrogene stimulieren das Wachstum von Endometriumgewebe.

Unter Enantone-Gyn Monats-Depot kommt es nach einem anfänglichen kurzfristigen E2-Anstieg zu einem nachfolgenden Abfall der Werte bis in den postmenopausalen Bereich (E2 < 30 pg/ml). Dieser hypoöstrogene Zustand bleibt während der gesamten Therapiedauer zuverlässig erhalten und führt zu atrophischen Veränderungen am uterinen und ektopischen Endometriumgewebe. Dies führt im Verlauf der Behandlung zum Verschwinden von Endometrioseherden, verhindert die Bildung neuer Endometrioseim­plantate und reduziert Adhäsionen, was letztendlich zur Abnahme von Schmerzen und typischen Symptomen führt.

Bei zusätzlicher add-back-Therapie mit Norethisteronacetat setzt die Regelblutung ca. 2 Monate nach Ende der 1-Jahrestherapie wieder ein.

Uterus myomatosus

Östrogene wirken stimulierend auf das Wachstum des Uterus myomatosus.

Durch Enantone-Gyn Monats-Depot wird eine pseudomenopausale Situation mit Östrogendefizit hergestellt, die zu einer Reduktion der Myomgröße und damit verbunden zu einer Besserung oder Beseitigung menorrhagischer oder metrorrhagischer Beschwerden und abdominaler Schmerzen führt. Durch Sistieren der Blutung können sich Hämoglobin und Hämatokrit normalisieren.

Endometriumabla­tion und Resektion

Durch Induktion eines hypoöstrogenen Zustandes nimmt die Dicke des Endometriums ab und die Oberflächenstruktur wird glatt. Die Durchblutung des Endometriums wird vermindert und die Oberfläche des cavum uteri durch Volumenreduktion des Uterus verkleinert. Dies führt bei operativen hysteroskopischen Eingriffen zu besseren Sichtverhältnissen, kürzerer Operationszeit, weniger Blutverlust und verminderter Reabsorption von Spülflüssigkeit.

Mammakarzinom

Die Behandlung mit Enantone-Gyn Monats-Depot führt durch Abfall des Östradiolspiegels zur Wachstumshemmung hormonabhängiger prä- und perimenopausaler Mammakarzinome und gilt als Alternative zur Ovarektomie.

5.2 Pharmakokinetische Eigenschaften

Resorption:

Der Wirkstoff Leuprorelinacetat wird nach Injektion der Enantone-Gyn Monats-Depot Suspension kontinuierlich aus dem Copolymer, bestehend aus Glykolsäure und Milchsäure im Verhältnis 1:3, über den Zeitraum von einem Monat freigesetzt. Das Copolymer wird dabei wie chirurgisches Nahtmaterial resorbiert. Die Bioverfügbarkeit, berechnet durch Vergleich mit der AUC einer i.v. Gabe von 1 mg Leuprorelinacetat, beträgt nach 28 Tagen für die Depotformulierung von Leuprorelinacetat 98 %, gemessen bei Männern; die Bioverfügbarkeit bei Frauen liegt nach einer vorliegenden Untersuchung niedriger (bei 62 – 75 %).

Verteilung:

Das Verteilungsvolumen von Leuprorelinacetat beträgt bei Männern 36 l, die totale Clearance liegt bei 139,6 ml/min.

Biotransforma­tion:

An gesunden Probanden wurde nach intravenösen Gaben von 1 mg Leuprorelinacetat eine terminale Eliminationshal­bzeit von ca. 3 Stunden bestimmt. In Tierversuchen wurde gezeigt, dass das Nonapeptid Leuprorelinacetat in vier kleinere, inaktive Peptide metabolisiert wird, die weiter abgebaut werden.

Elimination:

Nach Verabreichung von 3,75 mg Leuprorelinacetat wurden weniger als 5 % dieser Dosis unverändert und als Metabolit im Urin ausgeschieden.

Patienten mit Niereninsuffi­zienz:

Bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion wurden nach Gabe von Depotsuspension teilweise höhere Serumspiegel an Leuprorelinacetat gemessen. Klinisch scheint diese Beobachtung jedoch ohne Relevanz.

Patienten mit Leberinsuffizienz:

Bei Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion wurden nach Gabe von Depotsuspension verminderte Serumspiegel an Leuprorelinacetat gemessen. Klinisch scheint diese Beobachtung jedoch ohne Relevanz.

5.3 Präklinische Daten zur Sicherheit

Aus den präklinischen Untersuchungen sind bisher keine speziellen Risiken für die klinische Anwendung am Menschen bezüglich Toxizität wiederholter Gaben, Gentoxizität, Karzinogenität oder Reproduktionsto­xizität bekannt.

Toxizität wiederholter Gaben:

Studien zur chronischen Toxizität wurden an Ratten und Hunden über 13 Wochen (subkutane oder intramuskuläre Injektion von bis zu 8 mg Leuprorelinace­tat/kg KG pro Woche) und über 12 Monate (subkutane Applikation bis zu 32 mg Leuprorelinace­tat/kg KG pro Monat) durchgeführt.

Bei allen Dosierungen kam es zu lokalen Hautläsionen an der Injektionsstelle und zu atrophischen Veränderungen an den Reproduktionsor­ganen aufgrund der endokrinologischen Wirkung der Substanz.

Karzinogenität:

Karzinogenitätsstu­dien wurden über zwei Jahre an Ratten und Mäusen durchgeführt. Bei Ratten zeigte sich eine dosisabhängige Zunahme von Hypophysenadenomen. Diese Beobachtung wurde bei der gleichen Tierart bereits früher auch für eine chirurgische Kastration gemacht und kann als artspezifische Reaktion der Ratte angesehen werden.

Auch nach kontinuierlicher Langzeittherapie von über 2 Jahren Dauer bei Patienten mit Prostatakarzinom mit hohen Dosen Leuprorelinacetat (20 mg/Tag) traten keine nachweisbaren Anomalien der Hypophyse auf.

Mutagenität:

In-vitro und in-vivo Untersuchungen mit Leuprorelinacetat zum Nachweis von Gen- und Chromosomenmu­tationen ergaben keinen Hinweis auf ein mutagenes Potential.

Reproduktionsto­xizität :

Untersuchungen an Ratten und Kaninchen haben keine Hinweise auf ein teratogenes Potential ergeben. Embryotoxische/em­bryoletale Wirkungen wurden beim Kaninchen bei Dosen über 0,24 ^g/kg beobachtet.

6. PHARMAZEUTISCHE ANGABEN

6.1 Liste der sonstigen Bestandteile

Pulver:

Poly-(DL-Lactid-glycolid)

Mannitol (E 421)

Gelatine

Lösungsmittel:

Carmellose-Natrium

Mannitol (E 421)

Polysorbat 80

Wasser für Injektionszwecke

Essigsäure 99 % (zur pH-Wert-Einstellung)

6.2 Inkompatibilitäten

Nicht zutreffend.

6.3 Dauer der Haltbarkeit

Pulver und Lösungsmittel sind 3 Jahre haltbar.

Bei Auftreten einer Verfärbung des Pulvers und/oder Trübung des klaren Lösungsmittels vor der Suspendierung darf die Zweikammerspritze nicht mehr verwendet werden.

Die fertige Suspension ist in der Regel aus mikrobiologischer Sicht nach der Herstellung sofort zu verwenden; sie kann aber in Ausnahmefällen bei Temperaturen unter 25 °C aufbewahrt und bis zu 24 Stunden nach der Herstellung verwendet werden, wobei die Sterilität gesichert sein muss. In diesem Fall muss die Suspension vor der Injektion noch einmal aufgeschüttelt werden. Bei nicht sofortiger Anwendung unterliegen Aufbewahrungszeiten und Bedingungen vor Gebrauch der Verantwortung des Benutzers.

6.4 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Aufbewahrung

Die Zweikammerspritze mit Pulver und Lösungsmittel nicht über 25 °C lagern und in der Originalverpackung aufbewahren, um den Inhalt vor Licht zu schützen.

Aufbewahrungsbe­dingungen nach Rekonstitution des Arzneimittels, siehe Abschnitt 6.3.

6.5 Art und Inhalt des Behältnisses

1 Zweikammerspritze enthält 44,15 mg Pulver und 1 ml Lösungsmittel.

Die Zweikammerspritze (Glas EP Typ I) mit aufgesetzter Nadel, Luer-Lock-Verschluss (Polypropylen) und Stopfensystem (Chlorbutyl-Gummi) ist versiegelt in einer Blisterpackung. Die Zweikammerspritze ist mit einer Schutzvorrichtung versehen um Verletzungen durch die Nadel zu vermeiden.

6.6 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Beseitigung und sonstige Hinweise zur Handhabung

Nur zur einmaligen Entnahme.

Bei Auftreten einer Verfärbung des Pulvers und/oder Trübung des klaren Lösungsmittels vor der Suspendierung darf die Zweikammerspritze nicht mehr verwendet werden. Nach der Zubereitung entsteht eine milchig-trübe Suspension.

Handhabungshinweis zur Herstellung der Suspension:

1. Spritzenstempel bis zum Anschlag eindrehen.

2. Spritze mit der Nadel senkrecht nach oben halten.

3. Stempel langsam vorschieben, bis der Stopfen die blaue Markierung erreicht.

Das Lösungsmittel fließt über den seitlichen Bypass in die vordere Wirkstoffkammer.

4. Spritzenstempel nicht mehr zurückziehen !

5. Die weiterhin senkrecht nach oben gehaltene Spritze vorsichtig durch seitwärts gerichtete Bewegungen schütteln oder mit dem Finger klopfen, um den Inhalt gut zu mischen, bis eine homogene, milchige Suspension entsteht.

Die Spritze nicht waagrecht oder nach unten halten, da Suspension austreten kann.

6. Vor der Injektion die Schutzkappe von der Injektionsnadel abziehen (nicht abdrehen!) und die Luft über der Suspension herausdrücken.

Die Spritze ist jetzt injektionsbereit.

7. Achten Sie während der Injektion darauf, dass der Punkt auf der Schutzvorrichtung zu Ihnen zeigt.

8. Schieben Sie nach der Injektion die Schutzvorrichtung sofort über die Nadel, indem Sie den Pfeil nach oben drücken bis Sie das Einrasten der Schutzvorrichtung hören oder spüren.

Eine Aspiration ist bei subkutan liegender Injektionsnadel möglich.

Bei jeder Manipulation ist auf die Gefahr einer mikrobiellen Kontamination zu achten.

Keine besonderen Anforderungen für die Beseitigung.

7. INHABER DER ZULASSUNG

Takeda Pharma Ges.m.b.H.

1120 Wien

In Lizenz der Takeda Pharmaceutical Company Ltd., Osaka, Japan

8. ZULASSUNGSNUMMER

Z.Nr.: 1–20236

9. DATUM DER ERTEILUNG DER ZULASSUNG/VERLÄNGERUNG DER ZULASSUNG

Datum der Erteilung der Zulassung: 10. November 1993

Datum der letzten Verlängerung der Zulassung: 17. Dezember 2012

10. STAND DER INFORMATION

Dezember 2020

Mehr Informationen über das Medikament Enantone-Gyn Monats-Depot - Zweikammerspritze

Arzneimittelkategorie: standardarzneimittel
Suchtgift: Nein
Psychotrop: Nein
Zulassungsnummer: 1-20236
Rezeptpflichtstatus: Arzneimittel zur einmaligen Abgabe auf aerztliche Verschreibung
Abgabestatus: Abgabe durch eine (öffentliche) Apotheke
Inhaber/-in:
Takeda Pharma Ges.m.b.H., Euro Plaza, Technologiestraße 5 F, 1120 Wien, Österreich