Doxorubicin Accord 2 mg/ml Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung - Zusammengefasste Informationen

Infertilität

Doxorubicin kann genotoxische Wirkungen haben. Während der Dauer der Anwendung kann Doxorubicin Infertilität verursachen. Bei Frauen kann Doxorubicin Amenorrhö bewirken. Obwohl Ovulation und Menstruation nach Abbruch der Therapie anscheinend wieder einsetzen, kann es zu einem frühzeitigen Beginn der Menopause kommen. Frauen sollten während der Behandlung mit Doxorubicin oder bis zu 6 Monate danach nicht schwanger werden.

Doxorubicin ist mutagen und kann zu Chromosomenschaden der menschlichen Spermien führen. Oligospermie oder Azoospermie kann von Dauer sein; dennoch wurde in manchen Fällen berichtet, dass Spermienzahlen auf ihre normalen Werte zurückkehren. Dies kann mehrere Jahre nach Therapieende eintreten. Männer unter Doxorubicin-Therapie sollten wirksame Verhütungsmethoden anwenden. Ihnen wird des Weiteren empfohlen, während der Behandlung und bis zu 6 Monaten danach kein Kind zu zeugen. Aufgrund der Möglichkeit einer irreversiblen Infertilität aufgrund der Therapie mit Doxorubicin sollten sie sich über Kryokonservierung von Sperma vor der Behandlung beraten lassen.

Therapien zur Krebsbekämpfung:

Doxorubicin kann die Toxizität anderer Therapien zur Krebsbekämpfung verstärken. Die Verschlimmerung von Cyclophosphamid-induzierter hämorrhagischer Zystitis und erhöhte Lebertoxizität durch 6-Mercaptopurin wurden berichtet. Wie bei anderen zytotoxischen Arzneimitteln wurden auch für Doxorubicin Thrombophlebitis und thromboembolische Ereignisse einschließlich Lungenembolie (in manchen Fällen tödlich) berichtet.

Impfungen:

Dieses Arzneimittel wird im Allgemeinen nicht in Kombination mit abgeschwächten Lebendimpfstoffen empfohlen.

Der Kontakt mit Personen, die vor Kurzem gegen Polio geimpft wurden, sollte vermieden werden. Die Verabreichung von Lebendimpfstoffen oder abgeschwächten Lebendimpfstoffen bei Patienten, deren Immunsystem durch Chemotherapeutika einschließlich Doxorubicin beeinträchtigt ist, kann zu schwerwiegenden oder tödlichen Infektionen führen. Abgetötete oder deaktivierte Impfstoffe können verabreicht werden; das Ansprechen auf solche Impfstoffe kann aber vermindert sein.

Sonstige:

Bei adipösen Patienten (d.h. >130% ideales Körpergewicht) ist die systemische Clearance von Doxorubicin vermindert (siehe Abschnitt 4.2).

Tumorlysesyndrom:

Doxorubicin kann infolge des beträchtlichen Purinabbaus, der den medikamentenin­duzierten raschen Zerfall der Tumorzellen begleitet (Tumorlyse-Syndrom), Hyperurikämie verursachen (siehe Abschnitt 4.8). Nach Therapiebeginn sollten Blutharnsäures­piegel, Kalium, Calciumphosphat und Kreatinin überprüft werden. Hydratation, Harn-Alkalinisierung und eine Prophylaxe mit Allopurinol zur Verhinderung einer Hyperurikämie können potenzielle Komplikationen des Tumorlyse-Syndroms vermindern.

Ein stechendes oder brennendes Gefühl an der Injektionsstelle kann eine leichte Extravasation anzeigen. Wenn Extravasation vermutet wird oder auftritt, sollte die Injektion abgebrochen und in einem anderen Blutgefäß erneut gestartet werden. Das Kühlen der Stelle für 24 Stunden kann die Beschwerden lindern. Der Patient sollte mehrere Wochen sorgfältig überwacht werden. Chirurgische Maßnahmen können erforderlich sein.

Doxorubicin-Hydrochlorid kann eine Rotfärbung des Urins verursachen. Patienten sollten darauf hingewiesen werden, dass dies gesundheitlich unbedenklich ist.

Bei Vorliegen oder Auftreten von Knochenmarkde­pression oder Geschwüren in den Wangen sollte die Dosierung nicht wiederholt werden. Dem Letzteren kann möglicherweise ein brennendes Gefühl der Wangenschleimhaut als warnendes Zeichen vorausgehen. Bei Vorhandensein dieser Beschwerden ist die Wiederholung der Verabreichung nicht empfohlen.

4.5 Wechselwir­kungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen

Vorherige oder gleichzeitige Anwendung anderer Anthrazykline oder potenziell kardiotoxischer Arzneimittel (z. B. 5-Fluorouracil, Cyclophosphamid oder Paclitaxel) oder Arzneimittel, welche die Herzfunktion beeinträchtigen (wie CalciumAntago­nisten) erhöht die Kardiotoxizität von Doxorubicin. Wenn Doxorubicin zusammen mit den oben erwähnten Arzneimitteln angewendet wird, muss die Herzfunktion sorgfältig überwacht werden.

Die Verabreichung von Trastuzumab in Kombination mit Anthrazyklinen (wie Doxorubicin) wird mit einem hohen kardiotoxischen Risiko assoziiert. Trastuzumab und Anthrazykline sollten vorerst nicht als Kombinationspräpa­rate eingesetzt werden, außer in gut kontrollierten klinischen Studien mit Überwachung der Herzfunktion. Die Anwendung von Anthrazyklinen nach Abschluss einer Therapie mit Trastuzumab kann ein erhöhtes Risiko von Kardiotoxizität zur Folge haben. Die Halbwertzeit von Trastuzumab beträgt ungefähr 28–38 Tage, und das Arzneimittel kann bis zu 27 Wochen lang im Blut zirkulieren. Wenn möglich sollte zwischen dem Ende der Therapie mit Trastuzumab und dem Behandlungsbeginn mit Anthrazyklinen ein ausreichend langes Intervall (bis zu 27 Wochen) liegen. Die sorgfältige Überwachung der Herzfunktion ist unbedingt erforderlich.

Die Lebertoxizität von Doxorubicin kann durch andere hepatotoxische Behandlungsformen (z. B. 6-Mercaptopurin) verstärkt sein.

Doxorubicin wird über Cytochrom P450 (CYP450) metabolisiert und ist ein Substrat für den Pgp Transporter. Gleichzeitige Verabreichung des Hemmstoffs von CYP450 und/oder Pgp kann erhöhte Plasmakonzentra­tionen von Doxorubicin und somit erhöhte Toxizität zur Folge haben. Umgekehrt kann die gleichzeitige Anwendung eines Induktors von CYP450, wie Rifampicin und Barbiturate, die Plasmakonzentra­tionen von Doxorubicin vermindern und die Wirksamkeit reduzieren.

Ciclosporin, ein Hemmstoff von CYP3A4 und Pgp, bewirkte die Zunahme der AUC von Doxorubicin und Doxorubicinol um 55% bzw. 350%. Bei dieser Kombination ist gegebenenfalls eine Dosisanpassung erforderlich. Von Cimetidin wurde des Weiteren gezeigt, dass es die Plasma-Clearance von Doxorubicin reduziert und die AUC erhöht.

Paclitaxel kurz vor Doxorubicin verabreicht, kann die Clearance vermindern und die Plasmakonzentra­tionen von Doxorubicin erhöhen. Manche Angaben deuten darauf hin, dass diese Wechselwirkung weniger ausgeprägt ist, wenn Doxorubicin vor Paclitaxel verabreicht wird.

Barbiturate können zu einer beschleunigten Plasma-Clearance von Doxorubicin führen, während die gleichzeitige Anwendung von Phenytoin in niedrigere PlasmaPhenyto­inspiegel resultieren kann.

Nach der gleichzeitigen Verabreichung von Doxorubicin und Ritonavir wurden erhöhte Serumkonzentra­tionen von Doxorubicin berichtet.

In Kombination mit anderen Zytostatika (z. B. Cytarabin, Cisplatin, Cyclophosphamid) können die toxischen Auswirkungen der Doxorubicin-Therapie vermehrt sein. Nekrosen des Dickdarms mit massiver Blutung und schweren Infektionen können bei einer Kombinationsthe­rapie mit Cytarabin entstehen.

Clozapin kann das Risiko und den Schweregrad der hämatologischen Toxizität von Doxorubicin erhöhen.

Während der Doxorubicin-Therapie kann eine ausgeprägte Nephrotoxizität von Amphotericin B auftreten.

Da Doxorubicin rasch abgebaut und überwiegend über die Gallenwege ausgeschieden wird, kann die gleichzeitige Verabreichung von bekannten hepatotoxischen Chemotherapeutika (z. B. Mercaptopurin, Methotrexat, Streptozocin) möglicherweise die Toxizität von Doxorubicin infolge der verminderten hepatischen Clearance des Arzneimittels steigern. Wenn die Begleittherapie mit hepatotoxischen Arzneimitteln unbedingt erforderlich ist, muss die Dosierung von Doxorubicin angepasst werden.

Doxorubicin ist eine hochwirksame, radiosensibili­sierende Substanz (“Radiosensitizer”) und das verursachte Recall-Phänomen kann lebensbedrohend sein. Jede vorausgehende, gleichzeitige oder anschließende Bestrahlungsthe­rapie kann die Kardio- oder Hepatotoxizität von Doxorubicin erhöhen. Dies gilt ebenfalls für gleichzeitige Behandlungen mit kardio- oder hepatotoxischen Arzneimitteln.

Eine durch vorangegangene Behandlung mit Cyclophosphamid verursachte hämorrhagische Zystitis kann durch Doxorubicin verschlimmert werden.

Die Behandlung mit Doxorubicin kann zu gesteigerten Harnsäurewerten im Serum führen; daher kann eine Dosisanpassung von Harnsäure senkenden Arzneimitteln erforderlich sein.

Doxorubicin kann die orale Bioverfügbarkeit von Digoxin reduzieren.

Während der Doxorubicin-Behandlung sollten Patienten keine aktiven Impfungen erhalten und zudem den Kontakt mit Personen vermeiden, die kürzlich gegen Polio geimpft wurden.

In einer klinischen Studie wurde beobachtet, dass sich die AUC von Doxorubicin bei Gabe mit Sorafenib 400 mg zweimal täglich um 21% erhöhte. Die klinische Bedeutung dieses Befunds ist nicht bekannt.

4.6 Fertilität, Schwangerschaft und Stillzeit

Schwangerschaft

Doxorubicin wurde im fetalen Gewebe (Leber, Nieren, Lungen) in Konzentrationen gefunden, welche die im mütterlichen Plasma mehrfach überschreiten, was darauf schließen lässt, dass es die Plazenta passiert. In Tierversuchen zeigte Doxorubicin embryo-, feto- und teratogene Wirkung (siehe Abschnitt 5.3) und hat sich beim Ames-Test als stark mutagen erwiesen. Zytostatische Arzneimittel sollten während der Schwangerschaft nur wenn unbedingt erforderlich verabreicht werden und wenn der Nutzen der Mutter gegenüber den potenziellen Gefahren des Fötus abgewogen wurde.

Stillzeit

Es wurde berichtet, dass Doxorubicin in der Muttermilch ausgeschieden wird. Ein Risiko für das gestillte Kind kann nicht ausgeschlossen werden. Da die Anwendung von Doxorubicin-Hydrochlorid während der Stillzeit kontraindiziert ist, sollte vor einer Behandlung mit Doxorubicin abgestillt werden (siehe Abschnitt 4.3).

Fertilität

Aus Sicherheitsgründen sollten Männer mit Kinderwunsch vor einer Behandlung mit Doxorubicin ihr nicht beeinträchtigtes Sperma konservieren lassen sowie während und bis zu 6 Monate nach der Therapie keine Kinder zeugen. Frauen im gebärfähigen Alter müssen während und bis zu 6 Monate nach der Doxorubicin-Therapie eine wirksame Empfängnisverhütung benutzen.

4.7 Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen

Aufgrund des häufigen Vorkommens von Übelkeit und Erbrechen wird das Führen von Fahrzeugen und Bedienen von Maschinen nicht empfohlen.

4.8 Nebenwirkun­gen

Bei der Behandlung mit Doxorubicin treten oft Nebenwirkungen auf. Diese sind teilweise so schwerwiegend, dass der Patient sorgfältig beobachtet werden muss. Häufigkeit und Art der Nebenwirkungen sind abhängig von der Geschwindigkeit der Verabreichung und der Dosierung. Knochenmarkssup­pression ist eine akute Dosislimitierende jedoch vorübergehende Nebenwirkung. Als klinische Folgen einer Knochenmarks-/hämatologischen Toxizität können Fieber, Infektionen, Sepsis/Septikämie, septischer Schock, Hämorrhagie, Gewebehypoxie oder Tod auftreten. Übelkeit und Erbrechen sowie Alopezie werden bei fast allen Patienten beobachtet.

Die folgenden unerwünschten Ereignisse wurden in Verbindung mit einer Doxorubicin-Theapie berichtet:

Bei der Bewertung von Nebenwirkungen werden folgende Häufigkeiten zugrunde gelegt:

Sehr häufig (>1/10)

Häufig (>1/100 bis <1/10)

Gelegentlich (>1/1.000 bis <1/100)

Selten (>1/10.000 bis <1/1.000)

Sehr selten (<1/10.000), unbekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar).

	Häufig	Gelegentlich	Selten	Unbekannt
Infektionen und parasitäre Erkrankungen	Sepsis, Septikämie
Gutartige und bösartige Neubildungen			Sekundäre akute myeloische Leukämie in Kombination mit antineoplastisc hen Arzneimitteln, welche die DNS schädigen. (siehe Abschnitt 4.4) Tumorlyse-Syndrom	Akute lymphozytäre Leukämie und akute myeloische Leukämie
Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems	Knochenmarkssup­pression, Leukopenie und Neutropenie			Thrombozytopeni e, Anämie
Erkrankungen des Immunsystems			Anaphylaktisc he Reaktionen
Stoffwechsel- und Ernährungsstörug nen	Anorexie	Dehydratation		Hyperurikämie (siehe Abschnitt 4.4)
Augenerkrankung en			Konjunktivitis	Keratitis und Tränenbildung
Herzerkrankungen	Kardiomyopathie, (2%: z. B. reduzierte LVEF, Dyspnoe			Arrhythmie, asymptomatische Reduktion der linksventrikulären Ejektionsfraktion und kongestive Herzinsuffizienz Kardiotoxizität kann sich durch Tachykardie manifestieren, u. a. supraventrikuläre Tachykardie und ); Änderungen im

				EKG (z. B. Sinustachykardie, Tachyarrythmie, ventrikuläre Tachykardie, Bradykardie, AV-und Schenkelblock). Bei Patienten mit Herzfunktionsstör ungen ist Sorgfalt geboten und eine routinemäßige EKG-Überwachung wird empfohlen.
Gefäßerkrankunge n		Phlebitis		Thrombophlebitis; Thromboembolie, Hitzewallungen, Schock
Erkrankungen des Gastrointestinaltra kts	Übelkeit: Erbrechen; Schleimhautentzü ndung/Stomatitis; Durchfall	Magen-DarmBlutungen, Abdominalschmerzen: Ulzeration der Schleimhaut im Mund, Rachen, Ösophagus und Gastrointestina ltrakt können in Kombination mit Cytarabin auftreten, Ulzeration und Nekrose des Colon besonders des Blinddarms wurden berichtet (siehe Abschnitt 4.5)		Ösophagitis, Magenerosionen, Kolitis, Hyperpigmentieru ng der Mundschleimhaut
Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und				Bronchospasmus, Strahlenpeumoniti s

des Mediastinums
Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewe bes	Alopezie	Juckreiz, lokale Überempfind-lichkeitsreakti on im Bereich der Strahlentherapie (Recall-Phänomen)	Urtikaria, Exanthem, lokale erythematöse Reaktionen entlang der für die Injektion verwendeten Vene, Hyperpigmenti erung der Haut und Nägel, Onycholyse	Gewebehypoxie, Erythem der Akren und plantar-palmare Dysästhesie, Photosensibilität
Erkrankungen der Nieren und Harnwege	Lokale Reaktionen (chemisch induzierte Zystitis) können bei intravesikaler Behandlung auftreten (d.h. Dysurie erhöhte Miktionshäufigkei t, Nycturie, Strangurie, Hämaturie, Nekrose der Blasenwand)			akutes Nierenversagen
Erkrankungen der Geschlechtsorgane und der Brustdrüse				Amenorrhö, Oligospermie, Azoospermie (Siehe Abschnitt 4.4)
Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort			anaphylaktisch e Reaktionen, Fieber, Schwindel	Ein stechendes oder brennendes Gefühl am Verabreichungsort (siehe Abschnitt 4.4) Krankheitsgefühl/ Schwäche, Asthenie, Schüttelfrost
Leber- und Gallenerkrankung en				Lebertoxizität, vorübergehender Anstieg der Leberenzyme.

Chirurgische und medizinische Eingriffe

Extravasation kann schwere Zellulitis, Blasenbildung und lokale Gewebenekrose verursachen, die möglicherweise chirurgische Maßnahmen benötigen (einschließlich Hauttransplan­tatio nen) (siehe Abschnitt 4.4)

Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-RisikoVerhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung dem Bundesamt für Sicherheit im Gesundheitswesen, Traisengasse 5, AT-1200 WIEN, Fax: + 43 (0) 50 555 36207, Website:

4.9 Überdosierung

Es wurde nachgewiesen, dass Einzeldosen von 250 mg und 500 mg Doxorubicin tödlich waren.

Akute Überdosierung von Doxorubicin kann im Allgemeinen 10 bis 15 Tage nach der Überdosierung zu einer Myelosuppression (besonders Leukopenie und Thrombozytopenie) und akuten Veränderungen des Herzens führen, die innerhalb von 24 Stunden auftreten können. Die Gegenmaßnahmen umfassen intravenöse Gaben von Antibiotika, Transfusion von Granulozyten und Thrombozyten und Schutzisolierung des Patienten sowie Behandlung der kardiologischen Effekte. Die Verlegung des Patienten in einen sterilen Raum sowie die Gabe eines hämopoetischen Wachstumsfaktors sollten in Erwägung gezogen werden.

Akute Überdosierung mit Doxorubicin führt außerdem zu toxischen Effekten auf den Gastrointesti­naltrakt (insbesonders Mukositis). Diese treten im Allgemeinen schon früh nach der Gabe des Arzneimittels auf, aber die meisten Patienten erholen sich innerhalb von drei Wochen wieder davon.

Chronische Überdosierung mit einer kumulativen Dosis von mehr als 550 mg/m2 erhöht das Risiko einer Kardiomyopathie und kann zu einer Herzinsuffizienz führen. Verzögertes Herzversagen kann bis zu 6 Monate nach der Überdosierung auftreten. Patienten sollten sorgfältig überwacht werden und bei Auftreten von Hinweisen auf eine Herzinsuffizienz konventionell behandelt werden.

5.

PHARMAKOLOGISCHE EIGENSCHAFTEN

5.1 Pharmakody­namische Eigenschaften

Pharmakothera­peutische Gruppe: Anthrazycline und verwandte Substanzen ATC-Code: L01DB01 Doxorubicin ist ein Anthrazykclin-Antibiotikum. Der Wirkungsmechanismus ist noch nicht vollständig erforscht. Man geht davon aus, dass Doxorubicin-Hydrochlorid seine antineoplastische Wirkung über verschiedene zytotoxische Wirkungsmechanismen ausübt, besonders Interkalation in die DNS, Hemmung des Enzyms Topoisomerase II und Bildung von reaktiven Sauerstoffver­bindungen (ROS, reactive oxygen species). Sie haben alle eine schädigende Wirkung auf die DNSSynthese: Interkalation der Doxorubicin-Moleküle führt zur Hemmung der RNS und DNS-Polymerase durch Beeinträchtigung der Basenerkennung und Frequenzspezifität. Die Blockierung der Topoisomerase II bewirkt Einzel- und Doppelstrangbrüche der DNS-Helix. Spaltung der DNS wird auch durch die chemische Reaktion mit stark reaktiven Sauerstoffver­bindungen wie dem HydroxylRadikal Offverursacht. Dies hat Mutagenese und chromosomale Abweichungen zur Folge. Die Spezifität der durch Doxorubicin ausgelösten Toxizität scheint im Wesentlichen mit der proliferativen Aktivität des normalen Gewebes zusammenzuhängen. Daher sind hauptsächlich Knochenmark, Gastrointesti­naltrakt und Keimdrüsen beeinträchtigt. Eine bedeutende Ursache des Therapieversagens bei Doxorubicin und anderen Anthrazyklinen ist die Resistenzentwic­klung. Um die zelluläre Resistenz gegen Doxorubicin zu überwinden, wurde die Anwendung von Calcium-Antagonisten wie Verapamil in Erwägung gezogen, da die Zellmembran das Primärziel ist. Verapamil hemmt den langsamen Kanal des Calcium-Transports und kann die zelluläre Aufnahme von Doxorubicin erhöhen. Eine Kombination von Doxorubicin und Verapamil wird mit schweren kardiotoxischen Effekten assoziiert.

5.2

Pharmakokinetische Eigenschaften Verteilung Nach intravenöser Injektion wird Doxorubicin rasch aus dem Blut eliminiert und weitgehend in die Gewebe einschließlich Lungen, Leber, Herz, Milz, Lymphknoten, Knochenmark und Nieren verbreitet. Das Verteilungsvolumen beträgt ungefähr 25 Liter. Der Grad der Proteinbindung beträgt 60–70%. Doxorubicin passiert nicht die Blut-Hirn-Schranke, obwohl beim Vorliegen von Gehirnmetastasen oder leukämischer zerebraler Dissemination höhere Werte erreicht werden können. Doxorubicin wird rasch in den Aszites verbreitet, wo höhere Konzentrationen erreicht werden als im Plasma. Doxorubicin wird in die Muttermilch ausgeschieden. Elimination Die Elimination von Doxorubicin aus dem Blut verläuft triphasich mit mittleren Halbwertzeiten von 12 Minuten (Verbreitung), 3,3 Stunden und ca. 30 Stunden. Doxorubicin wird in der Leber rasch metabolisiert. Der Hauptmetabolit ist das

pharmakologisch wirksame Doxorubicinol. Andere Metaboliten sind Deoxyrubicin Aglykon, Glucuronid und Sulfatkonjugat. Innerhalb von 7 Tagen werden ca. 40 bis 50% der Dosis biliär eliminiert, wobei etwa die Hälfte als unverändertes Arzneimittel und der Rest als Metaboliten ausgeschieden wird. Lediglich 5–15% der verabreichten Dosis wird im Urin eliminiert.

Besondere Patientengruppen

Da die Eliminierung von Doxorubicin hauptsächlich hepatisch ist, führt eine Leberfunktion­sstörung zu verlangsamter Ausscheidung und infolgedessen erhöhter Retention und Akkumulation in Plasma und Gewebe. Eine Dosisreduzierung wird generell empfohlen.

Obwohl die renale Elimination bei Doxorubicin unbedeutend ist, kann schwere Nierenfunktion­sstörung die Gesamtausscheidung beeinträchtigen und erfordert Dosisreduzierung.

In einer Studie an adipösen Patienten (>130% des idealen Körpergewichts) war im Vergleich zu einer Kontrollgruppe mit Normalgewicht die Clearance von Doxorubicin reduziert und die Halbwertszeit erhöht. Bei adipösen Patienten kann eine Dosisanpassung erforderlich sein.

Bei Krebspatienten wird Doxorubicin zu Adriamycinol reduziert, einem aktiven zytoxischen Wirkstoff. Diese Reduktion scheint durch zytoplasmische NADPH-abhängige Aldo-Keto-Reduktasen katalysiert zu werden, die in allen Geweben vorkommen und eine wichtige Rolle bei der Pharmakokinetik von Doxorubicin insgesamt spielen.

In den meisten Geweben vorhandene mikrosomale Glycosidasen spalten Doxorubicin und Adriamycinol in inaktive Aglycone. Die Aglycone können anschließend eine 0-Demethylierung mit nachfolgender Konjugation an Sulfat- oder Glucuronidester unterlaufen und über die Gallenflüssigkeit ausgeschieden werden.

5.3 Präklinische Daten zur Sicherheit

Aus der Literatur bekannte tierexperimentelle Studien zeigen, dass Doxorubicin die Fertilität beeinflusst und embryotoxisch, fetotoxisch und teratogen ist. Andere Daten weisen darauf hin, dass Doxorubicin mutagen ist.

6. PHARMAZEUTISCHE ANGABEN

6.1 Liste der sonstigen Bestandteile

Natriumchlorid

Salzsäure (zur pH-Einstellung)

Wasser für Injektionszwecke

6.2 Inkompati­bilitäten

Doxorubicin sollte nicht mit Heparin oder 5-Fluorouracil in einer Infusion gemischt werden, da dies zu Ausflockung bzw. Zersetzung führen kann. Anhaltender Kontakt mit jeglicher alkalischen Lösung sollte vermieden werden, da dies die Hydrolyse des Arzneimittels zur Folge hat.

Bis genaue Angaben zur Kompatibilität über die Mischbarkeit vorliegen, sollte Doxorubicin nicht mit anderen Arzneimitteln außer den in Abschnitt 6.6 genannten vermischt werden.

6.3 Dauer der Haltbarkeit

Nicht angebrochene Durchstechflaschen: 18 Monate

Angebrochene Durchstechflaschen: Nach dem ersten Öffnen der Durchstechflasche sofort verbrauchen.

Zubereitete Infusionslösungen:

Bei Zubereitung in vor Licht geschützten Glasbehältnissen wurde die chemische und physikalische Anbruchstabilität in 0,9%iger physiologischer Kochsalzlösung und 5%iger Glucoselösung bis zu 28 Tage bei 2 – 8°C und bis zu 7 Tage-bei 25°C nachgewiesen.

Aus mikrobiologischer Sicht sollte das Arzneimittel sofort verwendet werden. Bei nicht sofortiger Verwendung liegen Dauer und Bedingungen der Aufbewahrung vor Gebrauch in der Verantwortung des Anwenders und dürfen normalerweise 24 Stunden bei 2°C bis 8°C nicht überschreiten, außer die Verdünnung erfolgte unter kontrollierten und validierten aseptischen Bedingungen.

6.4 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Aufbewahrung

Im Kühlschrank lagern (2°C – 8°C).

Die Durchstechflasche im Umkarton aufbewahren, um den Inhalt vor Licht zu schützen.

Bezüglich der Lagerungsbedin­gungen des verdünnten Arzneimittels siehe Abschnitt 6.3.

6.5 Art und Inhalt des Behältnisses

5 ml:

Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung in einer 5 ml zylindrischen Durchstechflasche Typ I aus Klarglas, versiegelt mit Chlorbutylkautschuk-Stopfen und pinkfarbenem Aluminium-Schnappdeckel.

10 ml:

Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung in einer 10 ml zylindrischen Durchstechflasche Typ I aus Klarglas, versiegelt mit Chlorbutylkautschuk-Stopfen und pinkfarbenem Aluminium-Schnappdeckel.

25 ml:

Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung in einer 30-ml-Durchstechflasche Typ I aus klarem Pressglas, versiegelt mit Chlorbutylkautschuk-Stopfen und pinkfarbenem Aluminiumschnap­pdeckel.

50 ml:

Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung in einer 50-ml-Durchstechflasche Typ I aus klarem Pressglas, versiegelt mit Chlorbutylkautschuk-Stopfen und pinkfarbenem Aluminiumschnap­pdeckel.

100 ml:

Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung in einer 100-ml-Durchstechflasche Typ I aus klarem Pressglas, versiegelt mit Chlorbutylkautschuk-Stopfen und pinkfarbenem Aluminium-Schnappdeckel.

Packungsgrößen:

1 × 5-ml-Durchstechflasche

1 × 10-ml-Durchstechflasche

1 × 25-ml-Durchstechflasche

1 × 50-ml-Durchstechflasche

1 × 100-ml-Durchstechflasche

Es werden möglicherweise nicht alle Packungsgrößen in den Verkehr gebracht.

6.6 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Beseitigung und sonstige Hinweise zur Handhabung

Doxorubicin ist eine hochwirksame zytotoxische Substanz, die nur von Fachpersonal, das in der sicheren Anwendung des Präparates geschult ist, verordnet, zubereitet und verabreicht werden darf. Bei der Handhabung, Zubereitung und Entsorgung von Doxorubicin sollten die folgenden Richtlinien beachtet werden.

Mehr Informationen über das Medikament Doxorubicin Accord 2 mg/ml Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung

Arzneimittelkategorie: standardarzneimittel
Suchtgift: Nein
Psychotrop: Nein
Zulassungsnummer: 1-29692
Rezeptpflichtstatus: Arzneimittel zur einmaligen Abgabe auf aerztliche Verschreibung
Abgabestatus: Abgabe durch eine (öffentliche) Apotheke
Inhaber/-in:
Accord Healthcare B.V., Winthontlaan 200, 3526KV Utrecht, Niederlande