Zusammenfassung der Merkmale des Arzneimittels - Depakine Chronosphere 250 mg Retardgranulat in Beuteln
Zur Behandlung primär generalisierter, sekundär generalisierter und fokaler epileptischer Anfallsformen.
Behandlung manischer Episoden bei einer bipolaren Störung, wenn Lithium kontraindiziert ist oder nicht vertragen wird. Die weiterführende Behandlung nach einer manischen Episode kann bei Patienten in Erwägung gezogen werden, die auf Valproat bei der Behandlung der akuten Manie angesprochen haben.
4.2 Dosierung und Art der Anwendung
Dosierung
Depakine Chronosphere Retardgranulat ist eine Darreichungsform, die speziell für Kinder (sobald sie weiche Nahrung schlucken können) sowie für Jugendliche und Erwachsene mit Schluckbeschwerden entwickelt wurde.
Depakine Chronosphere Retardgranulat kann ein oder zweimal täglich verabreicht werden. Patienten, bei denen eine adäquate Anfallskontrolle erreicht wurde, können von Depakine Chronosphere Retardgranulat auch auf Depakine chrono retard 300 mg bzw. 500 mg Filmtabletten in der äquivalenten täglichen Dosierung umgestellt werden.
Die tägliche Dosierung ist individuell zu adaptieren an Alter, Körpergewicht und individuelle Empfindlichkeit gegenüber Valproinsäure und zu kontrollieren.
Da es keine therapeutisch relevante Korrelation zwischen Tagesdosis, Serumkonzentration und therapeutischem Effekt gibt, ist die optimale Dosierung anhand der klinischen Response zu bestimmen. Falls keine adäquate Anfallskontrolle erzielt wird oder ein Verdacht auf Nebenwirkungen besteht, kann zusätzlich zum klinischen Monitoring die Bestimmung der Valproinsäure Serumspiegel in Erwägung gezogen werden. Üblicherweise liegt der effektive Bereich zwischen 40–100 mg/l (300700 gmol/l).
Die Retardformulierung reduziert Plasmaspitzen und ermöglicht über das gesamte Dosierungsintervall annähernd gleichbleibende Plasmaspiegel.
Für die Anwendung bei Kleinkindern unter drei Jahren oder bei Patienten mit Schluckbeschwerden stehen auch Depakine 300 mg/ml Tropfen zur Verfügung.
Die Epilepsie-Behandlung ist immer eine Langzeitbehandlung.
Über die Dosiseinstellung, die Behandlungsdauer und das Absetzen von Depakine sollte ein Facharzt (Neurologe, Neuropädiater) aufgrund der individuellen Situation entscheiden. Im Regelfall ist eine Verringerung der Dosis oder ein Absetzen des Arzneimittels frühestens nach 2– bis 3-jähriger Anfallsfreiheit in Erwägung zu ziehen. Das Absetzen muss schrittweise über einen Zeitraum von einem bis zwei Jahren erfolgen. Kinder kann man aus der Dosierung pro kg Körpergewicht „herauswachsen“ lassen, statt ihre Dosis dem Alter entsprechend anzupassen; der EEG-Befund darf sich dabei jedoch nicht verschlechtern.
Erfahrungen mit der Langzeitanwendung von Valproat liegen nur im begrenzten Umfang vor, dies gilt besonders für Kinder unter 6 Jahren.
Allgemeine Richtlinien zur Therapieeinleitung
– Bei Patienten ohne zusätzliche Antiepileptika-Therapie empfiehlt sich eine einschleichende Dosierung mit stufenweiser Dosiserhöhung jeden 2.-3. Tag bis zum Erreichen der optimal wirksamen Dosis innerhalb von etwa einer Woche.
– Bei Patienten, die bereits andere Antiepileptika erhalten, soll die Substitution mit Valproinsäure/Natriumvalproat progressiv erfolgen. Ein Erreichen der optimal wirksamen Dosis innerhalb von zwei Wochen ist anzustreben, während die vorausgegangene Medikation ausgeschlichen bzw. dann zur Gänze abgesetzt wird.
– Bei Patienten, die mit Valproinsäure/Natriumvalproat behandelt werden, soll, falls notwendig, eine zusätzliche Therapie mit einem anderen Antiepileptikum einschleichend erfolgen (siehe Abschnitt 4.5).
Mädchen und Frauen im gebärfähigen Alter
Die Behandlung mit Valproat muss von einem in der Therapie von Epilepsie oder bipolaren Störungen erfahrenen Spezialisten eingeleitet und überwacht werden. Valproat darf nur dann bei Mädchen und Frauen im gebärfähigen Alter angewendet werden, wenn andere Behandlungen nicht wirksam sind oder nicht vertragen werden.
Valproat wird entsprechend dem Valproat-Schwangerschaftspräventionsprogramm verschrieben und abgegeben (Abschnitte 4.3 und 4.4).
Valproat sollte vorzugsweise als Monotherapie und in der niedrigsten wirksamen Dosis verschrieben werden, wenn möglich als Retardformulierung. Die tägliche Dosis sollte in mindestens zwei Einzeldosen aufgeteilt werden (siehe Abschnitt 4.6).
Dosierung bei Erwachsenen
Bei Behandlungsbeginn beträgt die Dosis üblicherweise 10–15 mg/kg Körpergewicht/Tag, danach wird bis zur optimalen Dosierung im wöchentlichen Intervall auftitriert. Die Erhaltungsdosis liegt im Allgemeinen im Bereich von 20–30 mg/kg Körpergewicht/Tag. Falls in diesem Dosisbereich keine Anfallskontrolle erzielt wird, ist es möglich, die Dosis weiter zu erhöhen. Bei einer Tagesdosis über 50 mg/kg Körpergewicht/Tag ist jedoch eine sorgfältige Überwachung des Patienten notwendig (siehe Abschnitt 4.4).
Dosierung bei Kindern
Bei Kindern liegt die übliche Dosis bei 30 mg/kg Körpergewicht/Tag.
Dosierung bei Jugendlichen (ab 12 Jahren)
Bei Jugendlichen liegt die übliche Dosis bei 25 mg/kg Körpergewicht/Tag.
Dosierung bei älteren Patienten (> 65 Jahre)
Bei älteren Patienten wird die Dosis in Abhängigkeit von der Anfallskontrolle bestimmt.
Folgende Tagesdosen werden empfohlen:
| Alter | Körpergewicht (kg) | Durchschnittliche Dosierung (mg/Tag) |
| 3–6 Monate | ca. 5,5–7,5 | 150 |
| 6–12 Monate | ca. 7,5–10 | 150–300 |
| 1–3 Jahre | ca. 10–15 | 300–450 |
| 3–6 Jahre | ca. 15–20 | 450–600 |
| 7–11 Jahre | ca. 20–40 | 600–1200 |
| 12–17 Jahre | ca. 40–60 | 1000–1500 |
| Erwachsene (einschließlich älterer Patienten) | > 60 | 1200–2100 |
Die Tagesdosis ist auf 1–2 Einzelgaben aufzuteilen.
Dosierung bei Patienten mit Niereninsuffizienz und/oder Leberfunktionsstörungen
Bei diesen Patienten kann eine Reduktion der Dosis notwendig sein. Da es keine relevante Korrelation zwischen Dosis und Serumspiegel gibt, sollte die Dosis in Abhängigkeit vom klinischen Bild angepasst werden.
Dosierung bei Erwachsenen
Die tägliche Dosierung sollte individuell durch den behandelnden Arzt festgelegt und kontrolliert werden.
Die initial empfohlene tägliche Dosis ist 750 mg. Zudem zeigte in klinischen Studien eine Anfangsdosis von 20 mg Valproat/kg Körpergewicht ebenfalls ein akzeptables Sicherheitsprofil. Die Retardzubereitungen können ein- oder zweimal täglich gegeben werden. Die Dosis sollte so schnell wie möglich gesteigert werden, um die niedrigste therapeutische Dosis zu erreichen, die den gewünschten klinischen Effekt erzielt. Die tägliche Dosis sollte an das klinische Ansprechen angepasst werden, um die niedrigste wirksame Dosis für den Patienten individuell festzulegen.
Die durchschnittliche Tagesdosis liegt üblicherweise zwischen 1000 und 2000 mg Valproat. Patienten, die mehr als 45 mg/kg Körpergewicht/Tag erhalten, sollten sorgfältig überwacht werden.
Die weiterführende Behandlung einer manischen Episode bei einer bipolaren Störung sollte unter Verwendung der niedrigsten effektiven Dosis individuell angepasst werden.
Dosierung bei Kindern und Jugendlichen
Die Wirksamkeit von Depakine bei der Behandlung einer manischen Episode bei einer bipolaren Störung wurde bei Patienten unter 18 Jahren nicht untersucht.
Betreffend Sicherheitsinformationen bei Kindern siehe Abschnitt 4.8.
Art und Dauer der Anwendung
Zum Einnehmen.
Depakine Chronosphere Retardgranulat in Beuteln soll auf kalte oder bei Zimmertemperatur gelagerte weiche Nahrungsmittel oder Getränke (Joghurt, Orangensaft, Kompott etc.) gestreut werden. Depakine Chronosphere Retardgranulat in Beuteln soll nicht mit warmen oder heißen Speisen oder Getränken (Suppe, Kaffee, Tee etc.) eingenommen werden. Da das Granulat den Sauger verstopfen kann, darf Depakine Chronosphere Retardgranulat in Beuteln nicht mit Säuglings-Trinkflaschen verabreicht werden. Bei Einnahme mit Flüssigkeit wird empfohlen, das Glas mit einer geringen Wassermenge auszuspülen, da das Granulat sich im Glas absetzen könnte.
Das Gemisch darf nicht gekaut und soll sofort nach der Zubereitung geschluckt werden. Eine Aufbewahrung für eine spätere Einnahme ist nicht vorgesehen.
Der verzögerte Freisetzungsprozess und die Beschaffenheit der Hilfsstoffe dieser Formulierung führen dazu, dass die inerte Matrix im Verdauungstrakt nicht resorbiert, sondern nach Freisetzung der Wirkstoffe im Stuhl ausgeschieden wird.
Die Dauer der Behandlung wird vom behandelnden Arzt festgelegt.
4.3 Gegenanzeigen
Depakine ist in folgenden Fällen kontraindiziert:
– Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen Bestandteile
– akute Hepatitis
– chronische Hepatitis
– schwerwiegende Lebererkrankungen in der eigenen oder Familienanamnese, besonders wenn diese auf Arzneimittel (v. a. Natriumvalproat/Valproinsäure-Therapie) zurückzuführen sind
– hepatische Porphyrie
– Patienten mit bekannten Harnstoffzyklus-Erkrankungen (siehe Abschnitt 4.4).
Behandlung von Epilepsie
– während der Schwangerschaft, es sei denn, es stehen keine geeigneten alternativen Behandlungen zur Verfügung (siehe Abschnitte 4.4 und 4.6).
– bei Frauen im gebärfähigen Alter, es sei denn, die Bedingungen des
Schwangerschaftspräventionsprogramms werden eingehalten (siehe Abschnitte 4.4 und 4.6).
Behandlung von bipolaren Störungen
– während der Schwangerschaft (siehe Abschnitte 4.4 und 4.6).
– bei Frauen im gebärfähigen Alter, es sei denn, die Bedingungen des
Schwangerschaftspräventionsprogramms werden eingehalten (siehe Abschnitte 4.4 und 4.6).
Valproat darf nicht angewendet werden bei Patienten, die unter mitochondrialen Erkrankungen leiden, die durch Mutationen in dem das mitochondriale Enzym Polymerase Gamma (POLG) kodierenden Kerngen verursacht sind, wie beispielsweise das Alpers-Huttenlocher-Syndrom, sowie bei Kindern im Alter unter zwei Jahren, bei denen der Verdacht auf eine POLG-verwandte Erkrankung (siehe Abschnitt 4.4) besteht.
4.4 Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung
Spezielle Warnhinweise
Gelegentlich sind schwere Schädigungen der Leber, u. U. mit tödlichem Ausgang, beobachtet worden. Am häufigsten betroffen sind Säuglinge und Kleinkinder unter 3 Jahren, die an schweren epileptischen Anfällen leiden. Das Risiko einer Leberschädigung ist insbesondere bei Kombinationsbehandlung mit mehreren Antiepileptika oder wenn zusätzlich eine Hirnschädigung, mentale Retardierung, eine angeborene Stoffwechselerkrankung und/oder eine degenerative Erkrankung vorliegen, erhöht. Bei diesen Patienten soll die Valproinsäure/Natriumvalproat-Behandlung mit besonderer Vorsicht und als Monotherapie erfolgen.
Leberschäden wurden in der Mehrzahl der Fälle innerhalb der ersten 6 Monate der Therapie beobachtet, insbesondere zwischen der zweiten und 12. Woche. Bei Kindern über 3 Jahre nimmt die Häufigkeit der Erkrankung signifikant ab.
Der Verlauf der Erkrankungen kann letal sein. Ein gemeinsames Auftreten von Hepatitis und Pankreatitis erhöht das Risiko eines letalen Verlaufs.
Mögliche Symptome
Klinische Symptome sind entscheidend für eine frühe Diagnose. Anzeichen, die einem Leberschaden vorausgehen können, sollten besonders bei Risikopatienten beachtet werden:
– Unspezifische Symptome mit plötzlichem Beginn, wie z. B. Asthenie, Appetitverlust, Lethargie und Benommenheit, die manchmal auch mit wiederholtem Erbrechen und Bauchschmerzen einhergehen
– Wiederauftreten epileptischer Anfälle bei Epilepsiepatienten.
Patienten (bei Kindern deren Angehörige) sollten angewiesen werden, beim Auftreten der genannten Symptome umgehend einen Arzt zu konsultieren. In diesem Fall sind eine sofortige klinische Untersuchung sowie eine Kontrolle der Leberfunktion durchzuführen.
Maßnahmen zur Früherkennung einer Leberschädigung
Leberfunktionstests sind vor Beginn der Behandlung sowie (insbesondere bei Risikopatienten) periodisch während der ersten 6 Therapiemonate durchzuführen. Neben den üblichen Untersuchungen sind Tests, die Aufschluss über die Proteinsynthese, insbesondere die Prothrombinrate geben, besonders relevant. Eine Bestätigung einer ungewöhnlich niedrigen Prothrombinrate, besonders in Verbindung mit anderen Abnormitäten (signifikanter Abfall von Fibrinogen und Gerinnungsfaktoren, erhöhter Bilirubinspiegel sowie erhöhte Transaminasen) erfordert eine Beendigung der Therapie mit Valproinsäure/Natriumvalproat. Falls zusätzlich begleitend Acetylsalicylsäure eingenommen wird, sollte diese als Vorsichtsmaßnahme ebenfalls abgesetzt werden, da sie über denselben Pfad metabolisiert wird.
Der behandelnde Arzt sollte jedoch berücksichtigen, dass in Einzelfällen Werte der Leberenzyme auch unabhängig von einer Leberfunktionsstörung, insbesondere zu Beginn der Behandlung, vorübergehend erhöht sein können.
Sehr selten wurde vom Auftreten schwerer Pankreatitiden berichtet, die auch tödlich verlaufen können. Das Risiko eines tödlichen Ausgangs ist bei Kleinkindern am höchsten und verringert sich mit zunehmendem Alter. Mögliche Risikofaktoren für die Entstehung einer schweren Pankreatitis sind schwere Anfallsformen bzw. schwere neurologische Störungen bei gleichzeitiger antikonvulsiver Kombinationstherapie. Gemeinsames Auftreten von Leberversagen und Pankreatitis erhöht das Risiko eines tödlichen Ausgangs. Die Patienten sind anzuweisen, bei Auftreten möglicher Anzeichen einer Pankreatitis (wie etwa Oberbauchschmerzen, Übelkeit, Erbrechen) unverzüglich den Arzt zu konsultieren. Bei diesen Patienten hat eine genaue medizinische Abklärung (einschließlich Bestimmung der Serumamylase) zu erfolgen; falls eine Pankreatitis diagnostiziert wird, ist Valproinsäure/Natriumvalproat abzusetzen.
Patienten mit vorausgegangener Pankreatitis sind engmaschig zu überwachen (siehe auch Abschnitt 4.8).
Langzeittherapie
Bei einer Langzeittherapie zusammen mit anderen Antiepileptika, insbesondere Phenytoin, kann es zu Anzeichen einer Hirnschädigung (Enzephalopathie) kommen (vermehrte Krampfanfälle, Antriebslosigkeit, Stupor, Muskelschwäche, Bewegungsstörungen [choreatiforme Dyskinesien], schwere Allgemeinveränderungen im EEG).
- Leberfunktionstests sind vor Beginn der Therapie durchzuführen (siehe Abschnitt 4.3) sowie, besonders bei Risikopatienten, periodisch während der ersten 6 Monate der Behandlung. Wie bei den meisten Antikonvulsiva kann es auch unter Therapie mit Valproinsäure/Natriumvalproat, besonders zu Beginn der Behandlung, zu einem leichten Anstieg der Leberenzyme kommen. Dieser Anstieg ist transient und isoliert, ohne klinische Symptome. Der Arzt sollte sich nicht ausschließlich auf die blutchemischen Parameter verlassen, da diese nicht in allen Fällen abnorm sein müssen. Anamnese und klinisches Bild sind für die Beurteilung von entscheidender Bedeutung. Bei Risikopatienten werden erweiterte Untersuchungen einschließlich der Prothrombinrate empfohlen. Wenn nötig, kann eine Dosisanpassung in Erwägung gezogen werden. Tests sollten bei Bedarf wiederholt werden.
Besteht der Verdacht, dass eine schwere Leberfunktionsstörung oder eine Schädigung der Bauchspeicheldrüse vorliegt, muss Valproinsäure/Natriumvalproat sofort abgesetzt werden. Als vorbeugende Maßnahme ist auch das Absetzen anderer Substanzen anzuraten, die aufgrund des gleichen Metabolismus zu ähnlichen Nebenwirkungen führen können. In Einzelfällen kann das klinische Bild trotzdem fortschreiten.
- Bluttests (Blutbild einschließlich Thrombozytenzählung, Blutungszeit und Gerinnungstests) werden vor Therapiebeginn, vor Operationen und im Fall von spontan auftretenden Hämatomen oder Blutungen empfohlen. Besondere Vorsicht ist geboten, wenn eine eindeutig verlängerte Thromboplastinzeit (erniedrigter Quick-Wert) von sonstigen veränderten Laborparametern begleitet ist, wie Erniedrigung von Fibrinogen und Gerinnungsfaktoren oder Anstieg von Bilirubin oder Leberenzymen.
- Systemischer Lupus erythematodes : In seltenen Fällen kann Valproat einen systemischen Lupus erythematodes induzieren oder einen bereits bestehenden Lupus erythematodes verstärken. Valproinsäurehaltige Arzneimittel sollen bei Patienten mit einem systemischen Lupus erythematodes nur nach strenger Nutzen-Risiko-Abwägung angewendet werden.
– Eine Behandlung mit Valproinsäure/Natriumvalproat kann zu Hyperammonämie führen. Deshalb sind beim Auftreten von Symptomen wie Apathie, Somnolenz, Erbrechen, Hypotonie sowie bei einer Zunahme der Anfallsfrequenz die Serumspiegel von Ammonium und Valproinsäure zu bestimmen; gegebenenfalls ist die Valproinsäuredosis zu reduzieren. Wenn ein Verdacht auf einen Enzymdefekt im Harnstoffzyklus besteht, sollte aufgrund des Risikos einer Hyperammonämie unter Valproinsäure vor Beginn der Behandlung eine metabolische Untersuchung durchgeführt werden.
– Patienten mit vorausgegangener Knochenmarkschädigung müssen streng überwacht werden.
– Bei Patienten mit Niereninsuffizienz kann eine Verringerung der Dosis erforderlich sein. Da eine Überwachung der Plasmaspiegel irreführend sein kann, soll die Dosis entsprechend dem klinischen Monitoring angepasst werden.
- Carbapenembehandlung: Die gleichzeitige Anwendung von Valproinsäure/Natriumvalproat und einem Carbapenem wird nicht empfohlen (siehe Abschnitt 4.5).
– Valproat führt sehr häufig zu einer Gewichtszunahme , die ausgeprägt und progredient sein kann. Die Patienten sind zu Behandlungsbeginn auf dieses Risiko aufmerksam zu machen und über geeignete Maßnahmen zu informieren, mit deren Hilfe die Gewichtszunahme möglichst gering gehalten werden kann.
– Patienten mit einem bestehenden Camitin-Palmitoyl-Transferase-(CPT-)II-Mangel sollten auf das erhöhte Risiko einer Rhabdomyolyse unter der Behandlung mit Valproinsäure hingewiesen werden.
– Bei Kleinkindern unter 3 Jahren wird eine Monotherapie mit Valproinsäure/Natriumvalproat empfohlen. Dabei ist vor Behandlungsbeginn der Nutzen einer antiepileptischen Behandlung gegen das mögliche Risiko eines Leberschadens oder einer Pankreatitis abzuwägen. Die gleichzeitige Anwendung von Salicylaten ist wegen des Risikos einer Lebertoxizität bei diesen Patienten zu vermeiden.
Schwangerschaftspräventionsprogramm
Valproat hat ein hohes teratogenes Potenzial, und bei Kindern, die im Mutterleib Valproat ausgesetzt sind, besteht ein hohes Risiko für angeborene Missbildungen und neurologische Entwicklungsstörungen (siehe Abschnitt 4.6).
Depakine ist in folgenden Fällen kontraindiziert:
Behandlung von Epilepsie
– während der Schwangerschaft, es sei denn, es stehen keine geeigneten alternativen Behandlungen zur Verfügung (siehe Abschnitte 4.3 und 4.6).
– bei Frauen im gebärfähigen Alter, es sei denn, die Bedingungen des Schwangerschaftspräventionsprogramms werden eingehalten (siehe Abschnitte 4.3 und 4.6).
Behandlung von bipolaren Störungen
– während der Schwangerschaft (siehe Abschnitte 4.3 und 4.6).
– bei Frauen im gebärfähigen Alter, es sei denn, die Bedingungen des
Schwangerschaftspräventionsprogramms werden eingehalten (siehe Abschnitte 4.3 und 4.6).
Bedingungen des Schwangerschaftspräventionsprogramms:
Der verordnende Arzt muss sicherstellen,
– dass die jeweils individuellen Umstände der Patientin berücksichtigt werden, wobei sie in diesen Prozess mit einzubinden ist, um ihre Mitwirkung sicherzustellen, und dass Therapieoptionen besprochen werden und gewährleistet ist, dass sie sich der Risiken bewusst ist und die Maßnahmen verstanden hat, die zur Minimierung der Risiken erforderlich sind.
– dass die Gebärfähigkeit aller Patientinnen beurteilt wird.
– dass die Patientin die Risiken hinsichtlich angeborener Missbildungen und neurologischer Entwicklungsstörungen verstanden und bestätigt hat, einschließlich des Ausmaßes dieser Risiken für Kinder, die im Mutterleib Valproat ausgesetzt sind.
– dass die Patientin die Notwendigkeit versteht, sich vor Beginn und (soweit erforderlich) während der Behandlung Schwangerschaftstests zu unterziehen.
– dass die Patientin bezüglich Empfängnisverhütung beraten wird und dass die Patientin in der Lage ist, während der gesamten Dauer der Behandlung mit Valproat ununterbrochen zuverlässige Verhütungsmethoden anzuwenden (weitere Informationen sind im Unterabschnitt „Empfängnisverhütung“ in diesem eingerahmten Warnhinweis zu finden).
– dass die Patientin die Notwendigkeit einer regelmäßigen (mindestens jährlichen) Überprüfung der Behandlung versteht, die von einem in der Behandlung von Epilepsie oder bipolaren Störung erfahrenen Spezialisten durchzuführen ist.
– dass die Patientin die Notwendigkeit versteht, ihren Arzt aufzusuchen, sobald sie eine Schwangerschaft plant, um sicherzustellen, dass eine rechtzeitige Diskussion und Umstellung auf alternative Behandlungsoptionen, noch vor der Empfängnis und vor Beendigung der Empfängnisverhütung, möglich sind.
– dass die Patientin die Notwendigkeit versteht, im Falle einer Schwangerschaft unverzüglich ihren Arzt aufzusuchen.
– dass die Patientin den Leitfaden für Patienten erhalten hat.
– dass die Patientin bestätigt, dass sie die Gefahren und erforderlichen Vorsichtsmaßnahmen im Zusammenhang mit der Anwendung von Valproat verstanden hat (jährlich auszufüllendes Formular zur Bestätigung der Risikoaufklärung).
Diese Bedingungen treffen auch auf Frauen zu, die zurzeit nicht sexuell aktiv sind, es sei denn, dem verordnenden Arzt liegen triftige Gründe vor, die eine mögliche Schwangerschaft ausschließen.
Mädchen
– Der verordnende Arzt muss sicherstellen, dass die Eltern/Betreuer von Mädchen die Notwendigkeit verstehen, den Spezialisten zu informieren, sobald beim Mädchen, das Valproat anwendet, die erste Regelblutung einsetzt.
– Der verordnende Arzt muss sicherstellen, dass die Eltern/Betreuer von Mädchen, bei denen die erste Regelblutung eingesetzt hat, umfassend über die Risiken hinsichtlich angeborener Missbildungen und neurologischer Entwicklungsstörungen informiert werden, einschließlich des Ausmaßes dieser Risiken für Kinder, die im Mutterleib Valproat ausgesetzt sind.
– Bei Patientinnen, bei denen die erste Regelblutung eingesetzt hat, muss der verordnende Spezialist die Notwendigkeit der Therapie mit Valproat jährlich neu beurteilen und alternative Behandlungsoptionen in Erwägung ziehen. Stellt Valproat die einzige geeignete Behandlungsoption dar, müssen die notwendige Anwendung zuverlässiger Verhütungsmethoden und alle anderen Bedingungen des Schwangerschaftspräventionsprogramms besprochen werden. Der Spezialist sollte alles daran setzen, Mädchen auf alternative Behandlungen umzustellen, bevor sie das Erwachsenenalter erreichen.
Schwangerschaftstest
Vor Beginn der Behandlung mit Valproat muss eine Schwangerschaft ausgeschlossen werden. Um eine unbeabsichtigte Anwendung während einer Schwangerschaft auszuschließen, darf mit der Behandlung mit Valproat bei Frauen im gebärfähigen Alter erst begonnen werden, wenn ein zuvor durchgeführter Schwangerschaftstest (Blutplasma-basierter Schwangerschaftstest) negativ ausgefallen ist und das Ergebnis durch medizinisches Fachpersonal bestätigt wurde.
Empfängnisverhütung
Frauen im gebärfähigen Alter, denen Valproat verschrieben wird, müssen während der gesamten Dauer der Behandlung mit Valproat ununterbrochen zuverlässige Verhütungsmethoden anwenden. Diese Patientinnen müssen umfassend über schwangerschaftsverhütende Maßnahmen informiert werden und sollten an eine Beratungsstelle zur Empfängnisverhütung verwiesen werden, wenn sie keine zuverlässigen Verhütungsmethoden anwenden. Mindestens eine zuverlässige Verhütungsmethode (vorzugsweise eine anwenderunabhängige Form der Verhütung wie etwa ein Intrauterinpessar oder Implantat) oder zwei einander ergänzende Formen der Empfängnisverhütung, einschließlich einer Barrieremethode, sind anzuwenden. Bei der Wahl der Verhütungsmethode sind die jeweils individuellen Umstände der Patientin zu berücksichtigen, wobei sie in diesen Prozess mit einzubinden ist, um ihre Mitwirkung und Einhaltung der gewählten Maßnahmen sicherzustellen. Selbst bei einer vorliegenden Amenorrhö muss die Patientin sämtliche Empfehlungen für eine zuverlässige Verhütung befolgen.
Östrogenhaltige Arzneimittel
Die gleichzeitige Einnahme von östrogenhaltigen Arzneimittel, einschließlich östrogenhaltiger hormoneller Kontrazeptiva, kann möglicherweise zu einer verminderten Wirksamkeit von Valproat führen (siehe Abschnitt 4.5). Die behandelnden Ärzte sollten die klinische Reaktion (Anfallskontrolle oder Stimmungssteuerung) überwachen, wenn sie östrogenhaltige Arzneimittel initiieren oder absetzen.
Im Gegensatz dazu reduziert Valproat die Wirksamkeit von hormonellen Kontrazeptiva nicht.
Jährliche Beurteilung der Behandlung durch einen Spezialisten
Der Spezialist hat mindestens einmal jährlich eine Beurteilung vorzunehmen, ob Valproat die geeignete Behandlung für die Patientin darstellt. Der Spezialist sollte das jährlich auszufüllende Formular zur Bestätigung der Risikoaufklärung zu Behandlungsbeginn und während jeder jährlichen Beurteilung mit der Patientin besprechen und sicherstellen, dass sie den Inhalt verstanden hat.
Schwangerschaftsplanung
Für die Indikation Epilepsie muss für den Fall, dass eine Frau beabsichtigt, schwanger zu werden, ein in der Behandlung von Epilepsie erfahrener Spezialist die Therapie mit Valproat erneut beurteilen und alternative Behandlungsoptionen erwägen. Es sollte alles daran gesetzt werden, vor der Empfängnis und bevor die Empfängnisverhütung beendet wird auf eine geeignete alternative Behandlung umzustellen (siehe Abschnitt 4.6). Ist eine Umstellung nicht möglich, ist die Frau weiter zu den von Valproat ausgehenden Risiken für das ungeborene Kind aufzuklären, um sie bei der fundierten Entscheidungsfindung hinsichtlich der Familienplanung zu unterstützen.
Für die Indikation bipolare Störungen muss für den Fall, dass eine Frau beabsichtigt, schwanger zu werden, ein in der Behandlung von bipolaren Störungen erfahrener Spezialist hinzugezogen und die Behandlung mit Valproat beendet werden sowie bei Bedarf vor der Empfängnis und bevor die Empfängnisverhütung beendet wird auf eine alternative Behandlung umgestellt werden.
Schwangerschaft
Wenn eine Frau während der Anwendung von Valproat schwanger wird, muss sie unverzüglich an einen Spezialisten überwiesen werden, damit die Behandlung mit Valproat erneut beurteilt und alternative Optionen erwogen werden können. Patientinnen, die während der Schwangerschaft Valproat ausgesetzt sind, sollten gemeinsam mit ihren Partnern an einen Spezialisten mit Erfahrung in Embryonaltoxikologie oder Pränatalmedizin überwiesen werden, damit er die Auswirkungen der Exposition während der Schwangerschaft beurteilen und entsprechend aufklären kann (siehe Abschnitt 4.6).
Apotheker müssen sicherstellen,
– dass die Patientenkarte bei jeder Abgabe von Valproat ausgehändigt wird und dass die Patientinnen deren Inhalt verstehen.
– dass Patientinnen darüber informiert sind, die Anwendung von Valproat nicht abzubrechen und im Falle einer geplanten oder vermuteten Schwangerschaft unverzüglich einen Spezialisten aufzusuchen.
Schulungsmaterial
Um Angehörigen von Gesundheitsberufen und Patientinnen dabei zu helfen, eine ValproatExposition während der Schwangerschaft zu vermeiden, stellt der Zulassungsinhaber Schulungsmaterial zur Verfügung, das entsprechende Warnhinweise enthält sowie Leitlinien zur Anwendung von Valproat bei Frauen im gebärfähigen Alter und Einzelheiten zum Schwangerschaftspräventionsprogramm. Allen Frauen im gebärfähigen Alter, die Valproat anwenden, ist ein Leitfaden für Patienten und eine Patientenkarte auszuhändigen.
Ein jährlich auszufüllendes Formular zur Bestätigung der Risikoaufklärung ist vom Spezialisten zu Behandlungsbeginn und während jeder jährlichen Beurteilung der Behandlung mit Valproat zu verwenden.
Über suizidale Gedanken und suizidales Verhalten wurde bei Patienten, die mit Antiepileptika in verschiedenen Indikationen behandelt wurden, berichtet. Eine Metaanalyse randomisierter, placebokontrollierter Studien mit Antiepileptika zeigte auch ein leicht erhöhtes Risiko für das Auftreten von Suizidgedanken und suizidalem Verhalten. Der Mechanismus für die Auslösung dieser Nebenwirkung ist nicht bekannt, und die verfügbaren Daten schließen die Möglichkeit eines erhöhten Risikos bei der Einnahme von Valproinsäure/Natriumvalproat nicht aus.
Deshalb sollten Patienten hinsichtlich Anzeichen von Suizidgedanken und suizidalen Verhaltensweisen überwacht und eine geeignete Behandlung sollte in Erwägung gezogen werden. Patienten (und deren Betreuern) sollte geraten werden, medizinische Hilfe einzuholen, wenn Anzeichen für Suizidgedanken oder suizidales Verhalten auftreten.
Valproat kann die klinischen Anzeichen für zugrunde liegende mitochondriale Erkrankungen, die durch Mutationen der mitochondrialen DNA oder auch des kernkodierten POLG-Gens verursacht werden, auslösen oder verstärken. So wurde von Patienten mit angeborenen neurometabolischen Erkrankungen, die durch Mutationen im Gen für das mitochondriale Enzym Polymerase Gamma (POLG) verursacht werden, wie beispielsweise das Alpers-Huttenlocher-Syndrom, eine höhere Rate an durch Valproat induzierten Fällen von akutem Leberversagen und leberbedingten Todesfällen gemeldet.
POLG-verwandte Erkrankungen sollten vermutet werden bei Patienten mit entsprechender familiärer Belastung oder Symptomen, die auf eine POLG-verwandte Erkrankung hinweisen, einschließlich nicht geklärter Enzephalopathie, refraktärer Epilepsie (fokal, myoklonisch), Status epilepticus bei Vorstellung, Entwicklungsverzögerung, psychomotorischer Regression, axonaler sensomotorischer Neuropathie, Myopathie, zerebellarer Ataxie, Ophthalmoplegie oder komplizierter Migräne mit okzipitaler Aura. Die Untersuchung auf POLG-Mutationen sollte in Einklang mit der derzeitigen klinischen Praxis für die diagnostische Bewertung solcher Erkrankungen erfolgen (siehe Abschnitt 4.3).
Wie bei anderen Antiepileptika können einige Patienten unter Valproat statt einer Verbesserung eine reversible Verschlechterung der Häufigkeit von Krampfanfällen und der Schwere der Anfälle erfahren (einschließlich Status epilepticus) bzw. das Auftreten neuer Anfallsarten. Beim Auftreten von verstärkten Krampfanfällen müssen die Patienten angewiesen werden, unverzüglich ihren Arzt zu konsultieren.
Depakine enthält Natrium.
Depakine Chronosphere 50 mg Retardgranulat enthält weniger als 1 mmol Natrium (23 mg) pro Beutel, d.h. es ist nahezu „natriumfrei“.
Depakine Chronosphere 250 mg Retardgranulat enthält 23,1 mg Natrium pro Beutel, entsprechend 1,2 % der von der WHO für einen Erwachsenen empfohlenen maximalen täglichen Natriumaufnahme mit der Nahrung von 2 g.
Depakine Chronosphere 500 mg Retardgranulat enthält 46,1 mg Natrium pro Beutel, entsprechend 2,3 % der von der WHO für einen Erwachsenen empfohlenen maximalen täglichen Natriumaufnahme mit der Nahrung von 2 g.
Dies ist bei Personen mit natriumkontrollierter Diät zu berücksichtigen.
4.5 Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen
Neuroleptika, MAO-Hemmer, Antidepressiva und Benzodiazepine
In Kombination mit psychotropen Substanzen kann Valproinsäure die zentraldämpfende Wirkung dieser Arzneimittel verstärken. Bei entsprechenden Kombinationen sind die Patienten sorgfältig zu beobachten und die Dosierungen gegebenenfalls anzupassen.
Lithium
Depakine hat keinen Effekt auf die Serumkonzentrationen von Lithium.
Diazepam
Bei gesunden Probanden wurde Diazepam von Valproat aus der Plasmaeiweißbindung verdrängt und seine Metabolisierung während der Valproat-Verabreichung gehemmt. Bei Kombinationstherapie können die Konzentration des ungebundenen Diazepams im Serum erhöht und Plasma-Clearance sowie Verteilungsvolumen des freien Diazepamanteils erniedrigt sein (um 25 % bzw. 20 %). Die Halbwertszeit bleibt jedoch unverändert.
Lorazepam
Bei gesunden Personen führte die gleichzeitige Verabreichung von Valproat und Lorazepam zu einer Verringerung der Plasma-Clearance von Lorazepam um bis zu 40 %.
Phenobarbital
Valproinsäure erhöht aufgrund der Hemmung des hepatischen Abbaus den Serumspiegel von Phenobarbital, was sich, besonders bei Kindern, in einer starken Sedierung äußern kann. Deshalb wird insbesondere während der ersten 15 Tage einer Kombinationstherapie eine sorgfältige klinische Überwachung empfohlen. Falls eine Sedierung auftritt, muss die Phenobarbitaldosis sofort reduziert und gegebenenfalls der Phenobarbital-Serumspiegel bestimmt werden.
Primidon
Valproinsäure erhöht den Primidon-Serumspiegel und verstärkt die Nebenwirkungen von Primidon (z. B. Sedierung). Diese Symptome lassen in der Regel unter Langzeittherapie nach. Deshalb werden, insbesondere zu Beginn einer Kombinationstherapie, eine sorgfältige klinische Überwachung sowie eine allenfalls notwendige Dosisanpassung empfohlen.
Phenytoin
Valproinsäure senkt den Gesamtserumspiegel von Phenytoin, während die Menge an freiem Phenytoin (nicht eiweißgebundener Anteil) mit eventuellen Symptomen einer Überdosierung ansteigt.
Valproinsäure verdrängt Phenytoin aus seiner Plasmaproteinbindung und vermindert seinen hepatischen Abbau. Eine klinische Überwachung wird daher empfohlen. Falls der PhenytoinSerumspiegel gemessen wird, ist auch die Menge an freiem Phenytoin zu bestimmen.
Carbamazepin
In der Kombinationstherapie von Carbamazepin und Valproinsäure wurden Symptome beschrieben, die möglicherweise auf die Potenzierung des toxischen Effektes von Carbamazepin durch Valproinsäure zurückzuführen sind. Ein klinisches Monitoring ist insbesondere zu Beginn der Kombinationstherapie angezeigt. Die Dosis ist bei Bedarf anzupassen.
Lamotrigin
Valproinsäure reduziert die Metabolisierung von Lamotrigin und erhöht die durchschnittliche Halbwertszeit von Lamotrigin um nahezu das Zweifache. Diese Wechselwirkung kann zu einer erhöhten Toxizität von Lamotrigin führen, insbesondere zu schweren Hautausschlägen.
Eine klinische Überwachung wird daher empfohlen und die Dosierung von Lamotrigin ist gegebenenfalls zu reduzieren.
Felbamat
Valproinsäure kann den Serumspiegel von Felbamat bis zu 50 % erhöhen, da sie die durchschnittliche Clearance von Felbamat bis zu 16 % reduziert. Die Dosierung ist durch Monitoring entsprechend anzupassen.
Topiramat, Acetazolamid
Die gemeinsame Anwendung von Topiramat und Acetazolamid mit Valproinsäure wurde mit Enzephalopathie und/oder Hyperammonämie in Verbindung gebracht. Patienten sind gegebenenfalls entsprechend zu überwachen.
Vitamin-K-abhängige Antikoagulanzien
Die gerinnungshemmende Wirkung von Warfarin und anderen Antikoagulanzien vom Cumarintyp sowie der thrombozytenaggregationshemmende Effekt von Acetylsalicylsäure können infolge ihrer Verdrängung aus der Plasmaproteinbindung durch Valproinsäure erhöht sein. Angemessene Kontrollen der Gerinnungsparameter während der oralen Antikoagulation sind angezeigt.
Zidovudin
Valproinsäure erhöht möglicherweise die Serumkonzentration von Zidovudin, was zu einem Ansteigen der Toxizität von Zidovudin führen kann.
Olanzapin
Valproinsäure reduziert möglicherweise die Olanzapin Plasmakonzentration.
Rufinamid
Valproinsäure kann möglicherweise zu einem Anstieg der Plasmaspiegel von Rufinamid führen. Dieser Anstieg ist abhängig von der Konzentration der Valproinsäure. Vorsicht ist geboten, insbesondere bei Kindern, da diese häufiger davon betroffen sind.
Propofol
Valproinsäure kann möglichweise die Blutspiegel von Propofol erhöhen. Bei gleichzeitiger Verabreichung mit Valproat ist die Dosierung von Propofol zu reduzieren.
Nimodipin
Die gleichzeitige Behandlung mit Nimodipin und Valproinsäure kann zu einem Anstieg der Plasmakonzentration von Nimodipin um 50% führen.
Alkohol
Valproat kann die Wirkung von Alkohol verstärken und deshalb wird der Konsum von Alkohol während einer Behandlung mit Natriumvalproat nicht empfohlen.
Enzyminduzierende Antiepileptika
Substanzen wie Phenobarbital, Phenytoin und Carbamazepin erhöhen die Ausscheidung von Valproinsäure und reduzieren deren Serumspiegel. Die Dosierung sollte bei einer Kombinationstherapie entsprechend dem klinischen Bild und anhand der Serumspiegel kontrolliert werden.
Felbamat
Die Kombination von Felbamat und Valproat setzt die Valproinsäure-Clearance um 22 % bis 50 % herab und kann die Serumkonzentration von Valproinsäure erhöhen. Die Dosierung von Valproinsäure ist durch Monitoring entsprechend anzupassen.
Mefloquin/Chloroquin
Vorsicht ist angeraten, da sowohl Mefloquin als auch Chloroquin eine Herabsetzung der Krampfschwelle bewirken können. Darüber hinaus kann Mefloquin zu einer Senkung der Valproatspiegel führen, wodurch epileptische Krämpfe im Fall einer Kombinationstherapie auftreten können. Gegebenenfalls ist die Dosierung von Valproinsäure/Natriumvalproat entsprechend anzupassen.
Arzneimittel mit hoher Proteinbindung
Arzneimittel mit einer hohen Proteinbindung, wie z. B. Acetylsalicylsäure, können Valproinsäure aus der Plasmaproteinbindung verdrängen und den Anteil an freier Valproinsäure im Plasma erhöhen. Die gleichzeitige Anwendung von Arzneimitteln, die Valproinsäure/Natriumvalproat enthalten, mit solchen, die Acetylsalicylsäure enthalten, soll bei Kindern unter 12 Jahren unterbleiben und bei Jugendlichen nur nach sorgfältiger Nutzen-Risiko-Abwägung erfolgen.
Cimetidin, Erythromycin
Der Valproinsäure-Plasmaspiegel kann bei gleichzeitiger Gabe von Cimetidin und Erythromycin durch Hemmung des hepatischen Metabolismus erhöht werden.
Antibiotika vom Carbapenemtyp (z. B. Panipenem, Meropenem, Imipenem)
Es gibt Berichte über einen Abfall des Valproinsäure-Blutspiegels bei gleichzeitiger Anwendung mit einem Carbapenem. Innerhalb von ungefähr zwei Tagen ging der Valproinsäure-Blutspiegel um 60100 % zurück. Aufgrund des rasch einsetzenden und starken Abfalls wird eine Verabreichung von Carbapenemen bei auf Valproinsäure stabil eingestellten Patienten als nicht kontrollierbar erachtet und soll deshalb vermieden werden (siehe Abschnitt 4.4). Wenn die Behandlung mit dieser Antibiotikagruppe nicht vermieden werden kann, sollte der Blutspiegel von Valproinsäure engmaschig überwacht werden.
Rifampicin
Rifampicin kann den Valproinsäure-Serumspiegel senken und damit die therapeutische Wirkung verringern. Deshalb kann bei einer Kombinationsbehandlung eine Dosisanpassung der Valproinsäure erforderlich sein.
Colestyramin
Colestyramin kann die Resorption von Valproat verringern.
Fluoxetin
Vorsicht ist angeraten, da eine gemeinsame Anwendung von Fluoxetin die Valproinsäure-Spiegel im Serum entweder erhöhen oder in einigen Fällen verringern kann. Deshalb wird zu einer Überwachung der Valproinsäure-Spiegel im Serum geraten.
Phenytoin, Phenobarbital
Der Valproinsäure-Plasmaspiegel kann bei gleichzeitiger Gabe von Phenytoin oder Phenobarbital erhöht werden. Deshalb sollten Patienten, die mit diesen Wirkstoffen behandelt werden, hinsichtlich der Anzeichen oder Symptome einer Hyperammonämie engmaschig kontrolliert werden.
Proteaseinhibitoren
Proteaseinhibitoren, wie Lopinavir und Ritonavir, können den Valproinsäure-Metabolitspiegel bei gleichzeitiger Anwendung reduzieren.
Metamizol
Metamizol kann bei gleichzeitiger Anwendung den Valproatserumspiegel senken, was zu einer potenziell verminderten klinischen Wirksamkeit von Valproat führen kann. Das klinische Ansprechen (Anfallskontrolle oder Stimmungskontrolle) sollte überwacht und gegebenenfalls eine Überwachung des Valproat-Serumspiegels in Betracht gezogen werden.
Östrogenhaltige Arzneimittel, einschließlich östrogenhaltiger hormoneller Kontrazeptiva Östrogene sind Induktoren der UDP-Glukuronosyltransferase-Isoformen, die an der Valproat-Glukuronidierung beteiligt sind und können die Clearance von Valproat erhöhen, was zu einer verminderten Serumkonzentration von Valproat und möglicherweise zu einer verminderten Wirksamkeit von Valproat führen kann (siehe Abschnitt 4.4). Berücksichtigen Sie die Überwachung des Valproat Serumspiegels.
Im Gegensatz dazu hat Valproat keinen enzyminduzierenden Effekt. Dadurch verringert Valproat nicht die Wirksamkeit von östroprogestativen Wirkstoffen bei Frauen, die hormonelle Kontrazeptiva erhalten.
Sonstige Wechselwirkungen
Die gleichzeitige Anwendung von Valproinsäure mit Topiramat oder Acetazolamid wurde mit Enzephalopathie und/oder Hyperammonämie in Verbindung gebracht.
Bei gleichzeitiger Anwendung von Valproinsäure und Quetiapin kann das Risiko einer Neutropenie/Leukopenie erhöht sein.
Valproinsäure hat üblicherweise keinen enzyminduzierenden Effekt. Die Wirkung von empfängnisverhütenden Hormonpräparaten („Pille“) wird durch Valproinsäure daher nicht vermindert.
Es kann nicht ausgeschlossen werden, dass potentiell hepatotoxische Arzneimittel und auch Alkohol die Lebertoxizität von Valproinsäure verstärken können.
Da Valproinsäure hauptsächlich über die Niere in Form von Ketonkörpern ausgeschieden wird, ist bei Diabetikern mit Verdacht auf Ketoazidose eine mögliche falsch positive Reaktion eines Tests auf Ketonkörperausscheidung zu berücksichtigen.
In Abhängigkeit von der Plasmakonzentration führt Valproinsäure zur Verdrängung von Schilddrüsenhormonen aus der Proteinbindung und zu deren rascherer Metabolisierung. Bei einem Schilddrüsenfunktionstest kann fälschlicherweise ein Verdacht auf Hypothyreose entstehen.
4.6 Fertilität, Schwangerschaft und Stillzeit
Valproat ist zur Behandlung von bipolaren Störungen während der Schwangerschaft kontraindiziert.
Valproat ist zur Behandlung von Epilepsie während der Schwangerschaft kontraindiziert, es sei denn, es stehen keine geeigneten Alternativen zur Behandlung der Epilepsie zur Verfügung. Die Anwendung von Valproat bei Frauen im gebärfähigen Alter ist kontraindiziert, es sei denn, die Bedingungen des Schwangerschaftspräventionsprogramms werden eingehalten (siehe Abschnitte 4.3 und 4.4).
Teratogenität und Auswirkungen auf die Entwicklung
Risiko einer Exposition gegenüber Valproat während der Schwangerschaft
Valproat ist sowohl bei alleiniger Gabe als auch bei Gabe in Kombination mit anderen Arzneimitteln häufig mit Anomalien des Neugeborenen assoziiert. Die verfügbaren Daten zeigen ein erhöhtes Risiko für schwere angeborene Fehlbildungen und neurologische Entwicklungsstörungen sowohl bei Valproat-Monotherapie als auch bei Kombinationstherapie im Vergleich zu der nicht mit Valproat behandelten Bevölkerung..
Es wurde gezeigt, dass Valproat sowohl bei Tieren als auch beim Menschen die Plazentaschranke passiert (siehe Abschnitt 5.2).
Teratogene Effekte wurden bei Mäusen, Ratten und Kaninchen nachgewiesen (siehe Abschnitt 5.3).
Angeborene Missbildungen
EineMetaanalyse (einschließlich Registern und Kohortenstudien) zeigte, dass etwa 11 %der Kinder von Frauen, die an Epilepsie leiden und während der Schwangerschaft eine Monotherapie mit Valproat erhalten haben, schwerwiegende angeborene Missbildungen hatten.
Dies ist höher als das Risiko für schwerwiegende Missbildungen in der Allgemeinbevölkerung. (ca. 23 %).
Das Risiko für schwere angeborene Missbildungen bei Kindern nach Exposition im Mutterleib im Rahmen einer Antiepileptika-Kombinationstherapie mit Valproat ist höher als im Rahmen einer Kombinationstherapie mit Antiepileptika ohne Valproat Dieses Risiko ist bei einer Valproat-
Monotherapie dosisabhängig und die verfügbaren Daten legen eine Dosisabhängigkeit in der Kombinationstherapie nahe. Es lässt sich jedoch keine Schwellendosis, unterhalb derer kein Risiko besteht, festlegen.
Die verfügbaren Daten zeigen eine erhöhte Inzidenz von leichteren und schwerwiegenderen Missbildungen im Vergleich zur Inzidenz bei anderen Antiepileptika. Zu den häufigsten Arten von Missbildungen zählen Neuralrohrdefekte, faziale Dysmorphien, Lippen-Kiefer-Gaumenspalte, Kraniostenose, Schädigungen des Herzens, der Nieren, des Urogenitaltraktes, der Extremitäten (einschließlich bilateraler Aplasie des Radius) sowie zahlreiche Anomalien verschiedener Körpersysteme.
Die Exposition gegenüber Valproat im Mutterleib kann durch Missbildungen des Ohres und/oder der Nase (Sekundäreffekt) und/oder durch direkte Toxizität auf die Hörfunktion auch zu Hörstörung/Taubheit führen. Es wurden Fälle sowohl mit einseitiger als auch mit beidseitiger Taubheit oder Hörstörung beschrieben. Über den Ausgang wurde nicht bei allen Fällen berichtet. Wenn der Ausgang berichtet wurde, erholte sich die Mehrheit der Betroffenen nicht.
Neurologische Entwicklungsstörungen
Die Daten zeigen, dass es bei Kindern, die im Mutterleib Valproat ausgesetzt waren, zu unerwünschten Wirkungen in Hinblick auf deren geistige und körperliche Entwicklung kommen kann. Das Risiko neurologischer Entwicklungsstörungen (inklusive Autismus) scheint dosisabhängig zu sein, wenn Valproat als Monotherapie angewendet wird, doch anhand der verfügbaren Daten lässt sich keine Schwellendosis, unterhalb derer kein Risiko besteht, festlegen. Bei Anwendung von Valproat in einer Kombinationstherapie mit anderen Antiepileptika während der Schwangerschaft, war das Risiko für neurologische Entwicklungsstörungen bei den Nachkommen im Vergleich zu Kindern aus der Allgemeinbevölkerung oder von unbehandelten epileptischen Müttern ebenfalls signifikant erhöht. Über den genauen Schwangerschaftsabschnitt, in dem ein Risiko für diese Wirkungen besteht, gibt es keine gesicherten Erkenntnisse, und die Möglichkeit, dass das Risiko während der gesamten Schwangerschaft besteht, kann nicht ausgeschlossen werden.
Studien mit Vorschulkindern, die im Mutterleib Valproat ausgesetzt waren, zeigen, dass es bei Anwendung von Valproat als Monotherapie bei bis zu 30–40 % zu Verzögerungen in der frühkindlichen Entwicklung kommt. Sie fangen zum Beispiel später an zu sprechen und zu laufen, haben geringere geistige Fähigkeiten, eine geringe Sprachkompetenz (Sprechen und Verstehen) und leiden unter Gedächtnisproblemen.
Der Intelligenzquotient (IQ), der bei Kindern im Alter von 6 Jahren mit einer Exposition gegenüber Valproat im Mutterleib bestimmt wurde, war um durchschnittlich 7–10 Punkte niedriger als bei Kindern, die anderen Antiepileptika ausgesetzt waren. Obwohl die Bedeutung von Störfaktoren nicht ausgeschlossen werden kann, steht jedoch fest, dass das Risiko einer intellektuellen Beeinträchtigung bei Kindern, die Valproat ausgesetzt waren, unabhängig vom IQ der Mutter erhöht sein kann.
Über die langfristigen Auswirkungen liegen nur begrenzte Daten vor.
Die verfügbaren Daten aus einer populationsbasierten Studie zeigen, dass Kinder, die im Mutterleib Valproat ausgesetzt waren, im Vergleich zur nicht-exponierten Studienpopulation ein erhöhtes Risiko für Störungen des autistischen Formenkreises (ca. 3-fach erhöht) und frühkindlichen Autismus (ca. 5fach erhöht) aufweisen.
Verfügbare Daten aus einer anderen populationsbasierten Studie zeigen, dass Kinder, die im Mutterleib Valproat ausgesetzt waren, im Vergleich zur nicht-exponierten Studienpopulation ein erhöhtes Risiko haben, eine Aufmerksamkeitsdefizit-/Hyperaktivitätsstörung (ADHS) zu entwickeln (1,5-fach erhöht).
Östrogenhaltige Arzneimittel
Östrogenhaltige Arzneimittel, einschließlich östrogenhaltiger hormoneller Kontrazeptiva, können die Clearance von Valproat erhöhen, was zu einer verminderten Serumkonzentration von Valproat und möglicherweise zu einer verminderten Wirksamkeit von Valproat führen kann (siehe Abschnitt 4.4 und 4.5).
Bei der Indikation Epilepsie muss für den Fall, dass eine Frau beabsichtigt, schwanger zu werden, ein in der Behandlung von Epilepsie erfahrener Spezialist die Therapie mit Valproat erneut beurteilen und alternative Behandlungsoptionen erwägen. Es sollte alles daran gesetzt werden, vor der Empfängnis und bevor die Empfängnisverhütung beendet wird auf eine geeignete alternative Behandlung umzustellen (siehe Abschnitt 4.4). Ist eine Umstellung nicht möglich, ist die Frau weiter zu den von Valproat ausgehenden Risiken für das ungeborene Kind aufzuklären, um sie bei der fundierten Entscheidungsfindung hinsichtlich der Familienplanung zu unterstützen.
Für die Indikation bipolare Störungen muss für den Fall, dass eine Frau beabsichtigt, schwanger zu werden, ein in der Behandlung von bipolaren Störungen erfahrener Spezialist hinzugezogen und die Behandlung mit Valproat beendet werden sowie bei Bedarf vor der Empfängnis und bevor die Empfängnisverhütung beendet wird auf eine alternative Behandlung umgestellt werden.
Während der Schwangerschaft ist die Anwendung von Valproat zur Behandlung von bipolaren Störungen kontraindiziert. Valproat ist während der Schwangerschaft zur Behandlung von Epilepsie kontraindiziert, es sei denn, es stehen keine geeigneten alternativen Behandlungen zur Verfügung (siehe Abschnitte 4.3 und 4.4).
Wenn eine Frau während der Anwendung von Valproat schwanger wird, muss sie unverzüglich an einen Spezialisten überwiesen werden, damit dieser alternative Behandlungsoptionen erwägen kann. Während der Schwangerschaft stellen bei der Mutter auftretende tonisch-klonische Anfälle und Status epilepticus, verbunden mit Hypoxie, ein besonderes Risiko dar, welches zum Tod der Mutter und des ungeborenen Kindes führen kann.
Wenn trotz der bekannten Risiken von Valproat während der Schwangerschaft und nach sorgfältiger Erwägung alternativer Behandlungen der Ausnahmefall eintritt, dass eine Schwangere Valproat zur Behandlung von Epilepsie erhalten muss, wird Folgendes empfohlen:
– Anwendung der niedrigsten wirksamen Dosis und Aufteilung der täglichen Valproat-Dosis in mehrere kleine Dosen, die über den Tag verteilt einzunehmen sind. Es kann ratsam sein, die Anwendung einer Retardformulierung anderen Darreichungsformen vorzuziehen, um hohe Plasmaspitzenkonzentrationen zu vermeiden (siehe Abschnitt 4.2).
Alle Patientinnen, die während der Schwangerschaft Valproat ausgesetzt sind, sollten gemeinsam mit ihren Partnern an einen Spezialisten mit Erfahrung in Embryonaltoxikologie oder Pränatalmedizin überwiesen werden, damit er die Auswirkungen der Exposition während der Schwangerschaft beurteilen und entsprechend aufklären kann. Eine spezielle pränatale Überwachung ist einzuleiten, um möglicherweise auftretende Neuralrohrdefekte oder andere Missbildungen zu erkennen. Eine Folsäure-Supplementierung vor der Schwangerschaft kann das Risiko für Neuralrohrdefekte, das bei allen Schwangerschaften besteht, möglicherweise senken. Jedoch lassen verfügbare Daten nicht darauf schließen, dass eine solche Supplementierung Geburtsfehler oder Missbildungen, die durch eine Exposition gegenüber Valproat bedingt sind, verhindert.
Risiken für Neugeborene
– In sehr seltenen Fällen wurde bei Neugeborenen, deren Mütter während der Schwangerschaft Valproat eingenommen haben, über das Auftreten eines hämorrhagischen Syndroms berichtet. Dieses hämorrhagische Syndrom geht mit Thrombozytopenie, Hypofibrinogenämie und/oder einer Abnahme anderer Gerinnungsfaktoren einher. Es wurde darüber hinaus über Afibrinogenämie berichtet, die zum Tod führen kann. Dieses Syndrom muss jedoch von einer durch Phenobarbital und andere Enzyminduktoren hervorgerufenen Abnahme der Vitamin-K-abhängigen Gerinnungsfaktoren unterschieden werden. Daher sollten bei Neugeborenen Thrombozytenzahl, Fibrinogenspiegel im Plasma und Gerinnungsfaktoren untersucht sowie Gerinnungstests durchgeführt werden.
– Bei Neugeborenen, deren Mütter während des dritten Trimenons ihrer Schwangerschaft Valproat eingenommen haben, wurde über Fälle von Hypoglykämie berichtet.
– Bei Neugeborenen, deren Mütter während der Schwangerschaft Valproat eingenommen haben, wurde über Fälle von Hypothyreose berichtet.
– Bei Neugeborenen, deren Mütter während des letzten Trimenons ihrer Schwangerschaft Valproat eingenommen haben, kann es zu Entzugserscheinungen (insbesondere zu Agitiertheit, Reizbarkeit, Übererregbarkeit, Nervosität, Hyperkinesie, Tonusstörungen, Tremor, Krämpfen und Störungen bei der Nahrungsaufnahme) kommen.
Valproat tritt in die Muttermilch in einer Konzentration zwischen 1 % und 10 % des mütterlichen Serumspiegels über. Bei gestillten Neugeborenen/Kindern von behandelten Müttern wurden hämatologische Störungen nachgewiesen (siehe Abschnitt 4.8).
Es muss eine Entscheidung darüber getroffen werden, ob das Stillen zu unterbrechen ist oder ob auf die Behandlung mit Depakine Chronosphere Retardgranulat verzichtet werden soll bzw. die Behandlung mit Depakine Chronosphere Retardgranulat zu unterbrechen ist. Dabei sind sowohl der Nutzen des Stillens für das Kind als auch der Nutzen der Therapie für die Frau zu berücksichtigen.
Bei Frauen, die Valproat anwenden, wurde über Amenorrhö, polyzystische Ovarien und erhöhte Testosteronspiegel berichtet (siehe Abschnitt 4.8). Die Verabreichung von Valproat kann auch die Fruchtbarkeit bei Männern beeinträchtigen (siehe Abschnitt 4.8). Fertilitätsstörungen sind in einigen Fällen und frühestens 3 Monate nach dem Absetzen der Behandlung reversibel. In einigen anderen Fällen ist jedoch nicht bekannt, ob die männliche Unfruchtbarkeit reversibel war.
4.7 Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen
Die aus der Behandlung mit Depakine resultierende Anfallskontrolle befähigt in vielen Fällen die Patienten erst zur aktiven Teilnahme am Straßenverkehr.
Die Patienten sind jedoch auf das Risiko von Schläfrigkeit, insbesondere unter antikonvulsiver Polytherapie oder in Kombination mit Benzodiazepinen, hinzuweisen (siehe Abschnitt 4.5).
4.8 Nebenwirkungen
Die Häufigkeiten, wenn bekannt, sind gemäß folgender Konvention definiert: sehr häufig (> 1/10), häufig (> 1/100, < 1/10), gelegentlich (> 1/1.000, < 1/100), selten (> 1/10.000, < 1/1.000), sehr selten (< 1/10.000), nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar).
| Systemorganklasse | Sehr häufig (> 1/10) | Häufig (> 1/100 bis < 1/10) | Gelegentlich (> 1/1.000 bis < 1/100) | Selten (> 1/10.000 bis < 1/1.000) |
| Systemorganklasse | Sehr häufig (> 1/10) | Häufig (> 1/100 bis < 1/10) | Gelegentlich (> 1/1.000 bis < 1/100) | Selten (> 1/10.000 bis < 1/1.000) |
| Gutartige, bösartige und unspezifische Neubildungen (einschließlich Zysten und Polypen) | Myelodysplastisches Syndrom | |||
| Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems | Anämie, Thrombozytopenie | Panzytopenie, Leukopenie | Knochenmarkinsuffizienz (einschließlich Erythrozytenaplasie, Agranulozytose, makrozytärer Anämie, Makrozytose) | |
| Erkrankungen des Immunsystems | Allergische Reaktionen | |||
| Endokrine Erkrankungen | Syndrom der inadäquaten ADH-Sekretion (SIADH), Hyperandrogenämie (Hirsutismus, Virilismus, Akne, männliche Glatzenbildung und/oder erhöhte Androgenkonzentration) | Hypothyreose | ||
| Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen | Hyponatriämie, Anorexie, erhöhter Appetit, Gewichtszunahme | Hyperammonämie Adipositas | ||
| Psychiatrische Erkrankungen | Reizbarkeit*, Halluzinationen*, Verwirrtheitszustände*, Aggression*, Aufregung*, Störung der Aufmerksamkeit* | Abnormales Verhalten*, psychomotorische Hyperaktivität*, Lernbehinderung* | ||
| Erkrankungen des Nervensystems | Tremor | Extrapyramidale Störungen, Stupor, Schläfrigkeit, Krämpfe, Gedächtnisstörungen, Kopfschmerzen, Nystagmus, Schwindel | Koma, Spastizität, Ataxie, Enzephalopathie, Lethargie, reversibler Parkinsonismus, Parästhesie, Verstärkte Krampfanfälle (siehe Abschnitt 4.4) | Chronische Enzephalopathien, reversible Demenz, zerebrale Atrophie, kognitive Störung, Doppeltsehen |
| Systemorganklasse | Sehr häufig (> 1/10) | Häufig (> 1/100 bis < 1/10) | Gelegentlich (> 1/1.000 bis < 1/100) | Selten (> 1/10.000 bis < 1/1.000) |
| Erkrankungen des Ohrs und des Labyrinths | Hörverlust | |||
| Gefäßerkrankungen | Hämorrhagie | Vaskulitis | ||
| Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums | Pleuraerguss | |||
| Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts | Übelkeit | Erbrechen, Erkrankung des Zahnfleisches, v. a. Zahnfleischhyperplasie, Stomatitis, Oberbauchschmerzen , Diarrhö | Hypersalivation, Pankreatitis | |
| Leber- und Gallenerkrankungen | Leberfunktionsstörungen (siehe Abschnitt 4.4) | |||
| Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes | Überempfindlichkeitsreaktionen, transienter und/oder dosisabhängiger Haarausfall, Nagelund Nagelbettentzündung en | Angioödem, Rash, Haarstörungen (z. B. veränderte Haartextur, Veränderung der Haarfarbe, abnormales Haarwachstum) | Toxische epidermale Nekrolyse, Stevens-Johnson-Syndrom, Erythema multiforme, Arzneimittelexanthem mit Eosinophilie und DRESS-Syndrom | |
| Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen | Verminderte Knochendichte, Osteopenie, Osteoporose und Frakturen | Systemischer Lupus erythematodes, Rhabdomyolyse | ||
| Erkrankungen der Nieren und Harnwege | Harninkontinenz | Niereninsuffizienz | Enuresis, tubuläre interstitielle Nephritis, reversibles Fanconi-Syndrom | |
| Erkrankungen der Geschlechtsorgane und der Brustdrüse | Dysmenorrhö | Amenorrhö | Männliche Infertilität, polyzystisches Ovarial-Syndrom | |
| Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort | Hypothermie, leichte periphere Ödeme |
| Systemorganklasse | Sehr häufig (> 1/10) | Häufig (> 1/100 bis < 1/10) | Gelegentlich (> 1/1.000 bis < 1/100) | Selten (> 1/10.000 bis < 1/1.000) |
| Untersuchungen | Abfall von Gerinnungsfaktoren, abweichende Gerinnungstests, Biotinmangel/ Biotinidasedefekt |
* Diese Nebenwirkungen wurden v. a. bei Kindern und Jugendlichen beobachtet.
Beschreibung ausgewählter Nebenwirkungen
Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems
Panzytopenie, Leukopenie (sie bildet sich oft unter Beibehaltung der Medikation, immer aber nach Absetzen von Valproinsäure/Natriumvalproat vollständig zurück).
Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen
Gewichtszunahmen sollten engmaschig überwacht werden, da dies möglicherweise ein Risikofaktor für das Auftreten eines polyzystischen Ovararialsyndroms darstellt.
Isolierte und mäßig ausgeprägte Hyperammonämie bei normalen Leberfunktionstests, ohne klinisch manifest zu werden und ohne einen Therapieabbruch erforderlich zu machen. Eine Hyperammonämie kann auch assoziiert mit neurologischen Symptomen auftreten. In diesen Fällen werden weitere Untersuchungen empfohlen (siehe Abschnitt 4.4).
Gewichtszunahme (diese stellt möglicherweise einen Risikofaktor für das Auftreten eines polyzystischen Ovarialsyndroms dar und muss engmaschig überwacht werden), Anorexie oder erhöhter Appetit.
Erkrankungen des Nervensystems
Transient und/oder dosisabhängig können feinschlägiger lageabhängiger Tremor und Schläfrigkeit auftreten.
Stupor und Lethargie bis hin zu vorübergehendem Koma (Enzephalopathie), die isoliert oder zum Teil mit einer erhöhten Anfallsfrequenz verbunden waren (die Symptomatik bildete sich bei Dosisreduktion bzw. Absetzen der Therapie zurück). Die Mehrzahl dieser Fälle trat bei einer Kombinationstherapie (v. a. mit Phenobarbital oder Topiramat) oder nach einer raschen Dosiserhöhung auf.
Kurz nach Anwendung von Valproinsäure/Natriumvalproat-haltigen Arzneimitteln kann eine Enzephalopathie auftreten, deren Pathogenese nicht geklärt ist und die nach Absetzen des Arzneimittels reversibel ist. Dabei wurden in einigen Fällen erhöhte Ammoniakspiegel sowie in Kombination mit Phenobarbital ein Anstieg des Phenobarbitalspiegels beschrieben.
Vor allem bei höherer Dosierung oder bei Polytherapie können chronische Enzephalopathien mit neurologischer Symptomatik sowie Störungen höherer kortikaler Funktionen auftreten, deren Pathogenese nicht ausreichend geklärt ist.
Demenz, assoziiert mit zerebraler Atrophie, die nach Absetzen der Medikation reversibel war.
Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts
Oberbauchschmerzen, Diarrhö (besonders bei Behandlungsbeginn). Diese Nebenwirkungen bilden sich gewöhnlich auch unter Beibehaltung der Therapie nach wenigen Tagen zurück.
Pankreatitis (teilweise mit tödlichem Ausgang, siehe Abschnitt 4.4). Bei Kindern, besonders in der Kombinationstherapie mit anderen Antiepileptika, ist das Risiko deutlich erhöht (siehe Abschnitt 4.4).
Skelettmuskulatur-. Bindegewebs- und Knochenerkrankungen
Bei Patienten, die mit Natriumvalproat über lange Zeit behandelt wurden, gibt es Berichte über verminderte Knochendichte. Osteopenie. Osteoporose und Frakturen. Der Mechanismus. durch den Natriumvalproat den Knochenmetabolismus beeinflusst. wurde noch nicht identifiziert.
Erkrankungen der Nieren und Harnwege
Nach Absetzen von Valproinsäure/Natriumvalproat-haltigen Arzneimitteln wurde vom reversiblen Fanconi-Syndrom (metabolische Azidose. Phosphaturie. Aminoazidurie. Glukosurie) berichtet; der Mechanismus ist jedoch bis jetzt unklar.
Erkrankungen der Geschlechtsorgane und der Brustdrüse Selten: Unfruchtbarkeit bei Männern (siehe Abschnitt 4.6)
Untersuchungen
Abfall von Gerinnungsfaktoren. abweichende Gerinnungstests (z. B. Bestimmung der Prothrombinzeit verlängert. Bestimmung der aktivierten partiellen Thromboplastinzeit verlängert. Bestimmung der Thrombinzeit verlängert. INR verlängert)
Angeborene Missbildungen und Entwicklungsstörungen (siehe Abschnitte 4.4 und 4.6).
Kinder und Jugendliche
Das Sicherheitsprofil von Valproat ist bei Kindern und Jugendlichen mit dem von Erwachsenen vergleichbar. allerdings sind einige Nebenwirkungen schwerwiegender oder werden hauptsächlich bei Kindern und Jugendlichen beobachtet. Bei Säuglingen und Kleinkindern im Alter von unter 3 Jahren besteht ein besonderes Risiko für schwere Leberschäden. Kleinkinder haben zudem ein besonderes Risiko für eine Pankreatitis. Diese Risiken nehmen mit zunehmendem Alter ab (siehe Abschnitt 4.4). Psychiatrische Störungen wie Aggression. Aufregung. Störung der Aufmerksamkeit. abnormales Verhalten. psychomotorische Hyperaktivität und Lernbehinderung wurden hauptsächlich bei Kindern beobachtet.
Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen
Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert. jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung über das
Bundesamt für Sicherheit im Gesundheitswesen Traisengasse 5
1200 Wien Österreich Fax: +43 (0) 50 555 36207 Website:
anzuzeigen.
4.9 Überdosierung
Symptome
Das Bild einer massiven Überdosierung ist üblicherweise gekennzeichnet durch Koma, Muskelschwäche, Hypo- bzw. Areflexie, Miosis, respiratorische Störungen, metabolische Azidose, Hypotension und Kreislaufkollaps/Schock. Die Symptome einer Überdosierung können jedoch unterschiedlich sein. Sehr hohe Plasmaspiegel von Valproinsäure führen zu neurologischen Störungen, wie beispielsweise erhöhte Anfallsneigung. Fälle intrakranieller Drucksteigerung aufgrund eines zerebralen Ödems wurden beobachtet. Einzelfälle massiver Überdosierung mit tödlichem Ausgang sind aus der Literatur bekannt.
Aufgrund des in der Valproat-Formulierung enthaltenen Natriumgehalts kann es bei Überdosierung zu einer Hypernatriämie kommen.
Therapie
Ein spezifisches Antidot ist nicht bekannt. Die Therapie ist deshalb auf allgemeine symptomatische Maßnahmen zur Entfernung des Wirkstoffes aus dem Organismus und Stützung der Vitalfunktionen beschränkt: Magenspülung (bis 10–12 Stunden nach oraler Einnahme) unter Aspirationsschutz sowie gegebenenfalls intensivmedizinische Überwachung.
Hämodialyse und forcierte Diurese können wirksam sein, jedoch wird dabei nur der freie Anteil an Valproinsäure (ca. 10 %) ausgeschieden. Die Peritonealdialyse ist wenig wirksam. Über die Wirksamkeit der hämatogenen Kohleperfusion sowie der kompletten Plasmasubstitution und -transfusion liegen keine ausreichenden Erfahrungen vor. Aus diesem Grund wird eine intensive internistische Therapie ohne spezielle Detoxikationsverfahren, besonders bei Kindern, aber mit Kontrolle der Serumkonzentration empfohlen.
In einigen Fällen wurde die intravenöse Gabe von Naloxon zur Aufhellung der Bewusstseinseintrübung als wirksam beschrieben.
5. PHARMAKOLOGISCHE EIGENSCHAFTEN
5.1 Pharmakodynamische Eigenschaften
Pharmakotherapeutische Gruppe: Antiepileptika/Fettsäurederivate, ATC-Code: N03AG01.
Valproinsäure ist ein Antikonvulsivum mit einem breiten Spektrum antiepileptischer Aktivität sowie auch antimanischer Wirkung.
Valproinsäure entfaltet seine Wirksamkeit vorwiegend im zentralen Nervensystem. Pharmakologische Studien bei Tieren zeigten die antikonvulsiven Eigenschaften von Valproinsäure in verschiedenen experimentellen Epilepsiemodellen (generalisierte und fokale Anfälle). Auch am Menschen weist Valproinsäure eine antikonvulsive Wirksamkeit bei verschiedenen Anfallstypen auf. Als Wirkmechanismen von Valproinsäure werden eine Erhöhung der GABA-mediierten Inhibition durch einen präsynaptischen Effekt auf den GABA-Metabolismus und/oder eine direkte postsynaptische Wirkung auf die Ionenkanäle der neuronalen Membran angenommen.
Eine Metaanalyse von randomisierten, placebokontrollierten Studien von 11 Antiepileptika (insgesamt 199 Studien, in denen 27.863 Patienten in der Verumgruppe und 16.029 Patienten in der Placebogruppe eingeschlossen waren) in der Behandlung von Epilepsie, psychiatrischen Erkrankungen (inklusive bipolarer Störungen, Schizophrenie und Angststörungen) oder anderen Erkrankungen (inklusive neuropathischer Schmerzen) hat gezeigt, dass Antiepileptika mit einem erhöhten Risiko für suizidale Ereignisse (Suizidgedanken und -versuche) im Vergleich zu Placebo verbunden sind. Die Ergebnisse waren gleichmäßig über alle untersuchten Präparate verteilt und traten zwischen der zweiten und 24. Behandlungswoche auf. Das Risiko für Suizidgedanken und -versuche bei Patienten mit einer Antiepileptikatherapie wird auf 0,43 % geschätzt, nahezu doppelt so hoch wie in der Placebogruppe von 0,24 %, was einer Zunahme von 2 pro 1.000 Patienten zusätzlich in der Verumgruppe, verglichen mit der Placebogruppe, entspricht.
5.2 Pharmakokinetische Eigenschaften
Resorption
Die Bioverfügbarkeit von Valproinsäure und ihrem Natriumsalz nach oraler Verabreichung liegt nahezu bei 100 %.
Das Verteilungsvolumen ist vornehmlich auf das Blut und rasch austauschende extrazelluläre Flüssigkeit beschränkt. Es besteht eine annähernd lineare Beziehung zwischen der Depakine-Dosis und der Serumkonzentration an Valproinsäure. Der mittlere therapeutische Bereich der Serumkonzentration wird mit 50–100 mg/l angegeben. Oberhalb von 100 mg/l ist vermehrt mit Nebenwirkungen zu rechnen. In der Zerebrospinalflüssigkeit liegen die Valproinsäurekonzentrationen zwischen 1 % und 10 % der jeweiligen Serumkonzentration. Valproinsäure passiert die Plazenta und tritt in geringen Mengen in die Muttermilch über (zwischen 1 % und 10 % der gesamten Plasmakonzentration).
Steady-State-Serumspiegel werden nach oraler Verabreichung innerhalb von 3–4 Tagen erreicht; mit der intravenösen Darreichungsform werden Steady-State-Plasmaspiegel innerhalb einiger Minuten erreicht und durch die Infusion aufrechterhalten.
Valproinsäure wird zu 90–95 % an Plasmaproteine, insbesondere Albumin, gebunden. Die Proteinbindung ist dosisabhängig und sättigbar.
Die Plasma-Clearance beträgt bei Patienten mit Epilepsie ca. 13 ml/min, bei Gesunden liegt sie bei 510 mg/min; bei Einnahme enzyminduzierender Antiepileptika erhöht sie sich.
Die Plasmahalbwertszeit von Valproinsäure beträgt bei Gesunden ca. 17 ± 2 Stunden und ist üblicherweise bei Kindern kürzer. Bei Kombination mit anderen Antiepileptika sinkt sie, in Abhängigkeit von der Enzyminduktion, auf Werte zwischen 4 und 9 Stunden.
Plazentagängigkeit (siehe Abschnitt 4.6)
Valproat passiert die Plazentaschranke bei Tieren und beim Menschen:
– Bei Tieren überschreitet Valproat die Plazenta in ähnlichem Maße wie beim Menschen.
– Beim Menschen wurde in mehreren Publikationen die Konzentration von Valproat in der Nabelschnur von Neugeborenen bei der Geburt untersucht. Die Valproat-Serumkonzentration in der Nabelschnur, die diejenige des Fetus darstellt, war ähnlich oder etwas höher als die der Mütter.
Die Halbwertszeit beträgt zwischen 8 und 20 Stunden und ist üblicherweise bei Kindern kürzer. Die Biotransformation von Valproinsäure erfolgt über Glukuronidierung sowie ß-Oxidation. Es existieren mehr als 20 Metaboliten, wobei die der rn-Oxidation als hepatotoxisch angesehen werden. Valproinsäure hat, im Unterschied zu anderen Antiepileptika, keine induzierende Wirkung auf das Cytochrom P450-Enzymsystem und fördert somit die eigene Metabolisierung nicht.
Der Hauptweg der Biotransformation von Valproat ist die Glukuronidierung (ca. 40%), hauptsächlich über UGT1A6, UGT1A9 und UGT2B7.
Die Ausscheidung erfolgt überwiegend renal. Etwa 20 % der verabreichten Dosis treten nach renaler Exkretion als Ester-Glukuronid im Harn auf; weniger als 5 % erscheinen unverändert im Harn.
Aus Depakine Chronosphere Retardgranulat wird Valproinsäure – so wie aus Depakine chrono Retardtabletten, zu denen Bioäquivalenz besteht – verzögert freigesetzt. Im Vergleich zur nicht retardierten Form ist Depakine Chronosphere Retardgranulat charakterisiert durch: – eine vergleichbare Bioverfügbarkeit,
– eine um etwa 25 % niedrigere maximale Plasmakonzentration (Cmax),
– ein annähernd stabiles Plateau der Plasmakonzentration zwischen 4 und 14 Stunden nach Verabreichung.
Als Folge dieser verminderten Spitzenwerte resultieren gleichmäßigere Plasmaspiegel von Valproinsäure mit einer homogeneren Verteilung tagsüber und nachts. Nach 2-mal täglicher Verabreichung der gleichen Dosis wird so der Bereich der Plasmaspiegelschwankung um die Hälfte reduziert. Die maximale Plasmakonzentration wird im Durchschnitt etwa nach 7 Stunden erreicht mit einer Eliminationshalbwertszeit zwischen 13 und 16 Stunden. Das pharmakokinetische Profil wird durch gleichzeitige Nahrungsaufnahme nicht beeinflusst.
Ab einem Alter von 10 Jahren haben Kinder und Jugendliche eine Valproat-Clearance, die derjenigen von Erwachsenen ähnlich ist. Bei Kindern unter 10 Jahren variiert die systemische Clearance von Valproat mit dem Alter. Bei Neugeborenen und Säuglingen bis zu einem Alter von 2 Monaten ist die Valproat-Clearance im Vergleich zu Erwachsenen verringert und direkt nach der Geburt am niedrigsten. In einem Review der wissenschaftlichen Literatur zeigte die Valproat-Halbwertszeit bei Säuglingen unter 2 Monaten eine beträchtliche Variabilität, die von 1 bis 67 Stunden reichte. Bei Kindern im Alter von 2–10 Jahren ist die Valproat-Clearance um 50% höher als bei Erwachsenen.
5.3 Präklinische Daten zur Sicherheit
Untersuchungen zur akuten Toxizität von Valproinsäure an verschiedenen Tierarten haben LD50-Werte zwischen 750 und 950 mg/kg Körpergewicht nach i. v. Gabe und zwischen 1200 und 1600 mg/kg Körpergewicht nach oraler Gabe ergeben.
Die LD50 nach i. v. Verabreichung liegt bei der Maus und der Ratte etwa 40-fach über der empfohlenen maximalen therapeutischen Tagesdosis (40 mg/kg Körpergewicht beim Erwachsenen).
Eine 4-Wochen-Toxizitätsstudie mit i. v. Verabreichung von Valproinsäure an Beagle-Hunden zeigte bei Gabe von 50 mg/kg Körpergewicht/Tag (verabreicht in 2 geteilten Dosen zu je 25 mg/kg Körpergewicht) keine toxischen Veränderungen.
In Untersuchungen zur chronischen Toxizität wurden bei Dosierungen ab 250 mg/kg bei Ratten und ab 90 mg/kg (orale Applikation) bei Hunden eine Atrophie der Hoden, Degeneration des Ductus deferens und eine insuffiziente Spermatogenese sowie Lungen- und Prostataveränderungen festgestellt.
Valproat war weder in Bakterien noch in vitro im Mouse-Lymphoma-Assay mutagen und induzierte keine DNA-Reparatur in Kulturen primärer Hepatozyten der Ratte. In vivo wurden jedoch bei teratogenen Dosen je nach Art der Verabreichung widersprüchliche Ergebnisse erzielt. Nach oraler Verabreichung, der häufigsten Art der Anwendung beim Menschen, induzierte Valproat keine Chromosomenaberrationen im Knochenmark von Ratten oder dominante Lethaleffekte bei Mäusen. Intraperitoneale Injektion von Valproat erhöhte DNA-Strangbrüche und chromosomale Schäden bei Nagetieren. Darüber hinaus wurde in veröffentlichten Studien über einen erhöhten Schwesterchromatid-Austausch bei Epileptikern, die Valproat ausgesetzt waren, im Vergleich zu unbehandelten Gesunden berichtet. Beim Vergleich der Daten von mit Valproat behandelten Epileptikern mit denen von unbehandelten Epileptikern wurden jedoch widersprüchliche Ergebnisse erzielt. Die klinische Relevanz dieser DNA-/Chromosomenbefunde ist nicht bekannt.
Die nicht-klinischen Daten zeigen keine besondere Gefährdung des Menschen auf der Grundlage konventioneller Studien zur Karzinogenität.
Valproat induzierte teratogene Effekte (Missbildungen multipler Organsysteme) bei Mäusen, Ratten und Kaninchen.
Es wurde über Verhaltensanomalien bei den Nachkommen der ersten Generation von Mäusen und Ratten nach in utero -Exposition berichtet. Einige Verhaltensänderungen wurden auch in der 2. Generation beobachtet; diese waren in der 3. Generation von Mäusen nach akuter in utero -Exposition der ersten Generation mit teratogenen Valproat-Dosen weniger ausgeprägt. Die zugrundeliegenden Mechanismen und die klinische Relevanz dieser Befunde sind unbekannt.
Tierstudien zeigen, dass eine in utero -Exposition von Valproat zu morphologischen und funktionellen Veränderungen des Hörsystems bei Ratten und Mäusen führt.
Mehr Informationen über das Medikament Depakine Chronosphere 250 mg Retardgranulat in Beuteln
Arzneimittelkategorie: standardarzneimittel
Suchtgift: Nein
Psychotrop: Nein
Zulassungsnummer: 1-25371
Rezeptpflichtstatus: Arzneimittel zur wiederholten Abgabe gegen aerztliche Verschreibung
Abgabestatus: Abgabe durch eine (öffentliche) Apotheke
Inhaber/-in:
Sanofi-Aventis GmbH, Wienerbergstrasse 11 Turm A 29. Obergeschoss Favoriten -, 1100 Vienna, Österreich