Corvert 87 Mikrogramm/ml Infusionslösung - Zusammengefasste Informationen

Kinder und Jugendliche

Die Anwendung bei Kindern und Jugendlichen unter 18 Jahren wird aufgrund fehlender Daten bezüglich der Sicherheit und Wirksamkeit nicht empfohlen.

Ältere Menschen

In klinischen Studien lag das Durchschnittsalter der Patienten bei 65 Jahren. Es konnten keine altersbezogenen Unterschiede im Hinblick auf Pharmakokinetik, Wirksamkeit oder Sicherheit bei Patienten unter 65 im Vergleich zu Patienten im Alter von > 65 Jahren festgestellt werden. Daher wird für ältere Patienten keine Dosisanpassung empfohlen.

Nierenfunktionsstörung

Für Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion wird keine Dosisanpassung empfohlen. Weniger als 10 % der Corvert-Dosis wird unverändert im Urin ausgeschieden. Bei 285 Patienten mit Vorhofflimmern oder Vorhofflattern, die mit Corvert behandelt wurden, war die Ibutilid-Clearance, gemessen anhand der geschätzten Kreatininclearance (im Bereich von 21 – 140 ml/Min.), unabhängig von der Nierenfunktion.

Patienten nach Herzoperationen

Die im folgenden angeführte Dosis wird für hämodynamisch stabile Patienten empfohlen, die im Zeitraum von 24 Stunden bis 7 Tagen nach einer Herzoperation Vorhofflimmern oder -flattern entwickeln.

Patienten mit Körpergewicht 60 kg oder mehr: 0,5 mg Ibutilidfumarat (= 0,44 mg Ibutilid, entsprechend 5 ml Lösung) intravenös über 10 Min. verabreicht

Patienten mit Körpergewicht < 60 kg: 0,005 mg Ibutilidfumarat pro kg KG (= 0,0044 mg Ibutilid/kg, entsprechend 0,05 ml Lösung/kg) intravenös über 10 Min. verabreicht

Wenn die Arrhythmie innerhalb von 10 Min. nach Infusionsende nicht beendet ist, kann eine zweite Dosis gegeben werden.

Überwachung der Behandlung

Treten während der Anwendung von Corvert neu oder verstärkt ventrikuläre Arrhythmien auf, sollte die Infusion unverzüglich abgebrochen werden (siehe Abschnitt 4.4.).

4.3 Gegenanzeigen

Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen Bestandteile Corvert Infusionslösung ist kontraindiziert bei Patienten mit

> anamnestisch bekannter polymorpher ventrikulärer Tachykardie (z. B. Torsade de pointes)

> Patienten mit symptomatischer Herzinsuffizienz

> Verlängerung des QT-Intervalls (> 440 msek)

> AV-Block zweiten oder dritten Grades bei Patienten ohne Herzschrittmacher

> Sick-Sinus-Syndrom

> rezentem Myokardinfarkt (< 1 Monat)

> Hypokaliämie

> Hypomagnesiämie

gleichzeitiger Behandlung mit Antiarrhythmika der Klassen I oder III schwerer Einschränkung der Leberfunktion

4.4 Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung

Corvert kann lebensbedrohliche ventrikuläre Arrhythmien hervorrufen (Torsade de pointes). In klinischen Studien wurde bei ca. 5 % der wegen eines Vorhofflimmerns oder -flatterns behandelten Patienten eine polymorphe Tachykardie beobachtet. Bei 1,9 % wurde eine lebensbedrohliche anhaltende polymorphe ventrikuläre Tachykardie gesehen. Die polymorphe ventrikuläre Tachykardie kann in Kammerflimmern ausarten. Bei Patienten mit einer Stauungsherzin­suffizienz oder einer verminderten linksventrikulären Auswurffraktion in der Anamnese besteht ein höheres Risiko für eine schwerwiegende Proarrhythmie einschließlich anhaltender polymorpher ventrikulärer Tachykardie (siehe Abschnitt 4.3.).

In den klinischen Studien wurde bei Frauen eine höhere Inzidenz von monomorphen ventrikulären Tachykardien beobachtet.

Vor Beginn der Behandlung sollte über die Notwendigkeit einer medikamentösen Antikoagulation entschieden werden, und eine eventuelle Hypokaliämie und Hypomagnesiämie sollten korrigiert werden. Eine Digoxin-Intoxikation muss vor Behandlungsbeginn ausgeschlossen werden (siehe Abschnitt 4.5.). Der Herzrhythmus sollte über die gesamte Infusionsdauer und danach für mindestens 4 Stunden nach Beendigung der Infusion laufend überwacht werden. In Fällen, bei denen das QTc-Intervall nicht wieder den Ausgangswert erreicht hat, sollte der Herzrhythmus für mehr als 4 Stunden überwacht werden. Beim Auftreten proarrhythmischer Effekte während der Corvert Infusion oder während der 4-stündigen Überwachungszeit kann eine längere Überwachung erforderlich sein. Sofern schwere proarrhythmische Effekte auftreten, sind diese zu bewerten; die weitere Verwendung von Medikationen mit einem Potenzial, das QT-Intervall zu verlängern oder Proarrhythmien zu verursachen, darf nur mit besonderer Vorsicht erfolgen.

Die Behandlung sollte von Personal mit ausreichenden Kenntnissen in der Arrhythmiediag­nostik überwacht werden, eine Ausrüstung zur akuten Defibrillation muss rasch verfügbar sein. Patienten mit ventrikulären Arrhythmien in der Vorgeschichte sollten für mindestens 24 Stunden überwacht werden. Antiarrhythmika der Klasse I oder III sollten nicht früher als 4 Stunden nach Beendigung der Ibutilid -Infusion und nur nach Rückkehr des QTc-Intervalls zum Ausgangswert verabreicht werden. Der Herzrhythmus sollte auch bei diesen Patienten für mindestens 24 Stunden überwacht werden.

Natrium

Dieses Arzneimittel enthält 35,33 mg Natrium pro 10 ml Infusionslösung, entsprechend 1,8 % der von der WHO für einen Erwachsenen empfohlenen maximalen täglichen Aufnahme von 2 g Natrium mit der Nahrung. Corvert kann mit natriumhaltigen Lösungen verdünnt werden (siehe Abschnitt 6.6), und dieser Umstand sollte hinsichtlich des Gesamtnatriums aus allen Quellen, das dem Patienten verabreicht wird, berücksichtigt werden.

4.5 Wechselwir­kungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen

Obwohl keine eigenen Interaktionsstudien durchgeführt wurden, sollten Antiarrhythmika der Klasse Ia (Disopyramid, Chinidin, Procainamid) und andere der Klasse III (Amiodaron, Sotalol und Dofetilid) aufgrund ihres refraktärzeit­verlängernden Potentials nicht gleichzeitig mit Corvert bzw. innerhalb von 4 Stunden nach der Infusion und wegen einer möglichen Verlängerung der Refraktärzeit nur nach Rückkehr des QTc-Intervalls zum Ausgangswert gegeben werden (siehe Abschnitt 4.3).

Bei Patienten, die QT-verlängernde Arzneimittel erhalten, wie Antipsychotika (Phenothiazine: Thioridazin, Chlorpromazin und Levomepromazin; Benzamide: Sulpirid, Sultoprid, Amisulprid und Tiaprid; Pimozid; Haloperidol, Droperidol), tri- oder tetrazyklische Antidepressiva, Antibiotika (Makrolide: Erythromycin-Präparate; Fluorchinolone; Pentamidin), einige Antihistaminika (Terfenadin und Astemizol) und Arzneimittel anderer Klassen (Bepridil; Cisaprid; Diphemanil; Halofantrin und Mizolastin), kann bei der Anwendung von Corvert das Potenzial für Proarrhythmien erhöht sein.

Der behandelnde Arzt sollte das Nutzen/Risiko-Verhältnis einer gemeinsamen Verabreichung von Ibutilidfumarat mit den oben angeführten Arzneimitteln und das Risiko für eine Induzierung von Torsades de pointes abwägen.

Supraventrikuläre Arrhythmien können die durch überhöhte Digoxinspiegel bedingte Kardiotoxizität verschleiern. Deshalb ist bei Patienten, deren Plasmadigoxin­spiegel über dem üblichen therapeutischen Bereich liegen oder bei denen dieser Verdacht besteht, besondere Vorsicht geboten. Eine gleichzeitige Behandlung mit Corvert und Digoxin beeinflusst deren jeweilige Plasma-Konzentrationen nicht.

Eine gleichzeitige Behandlung mit Betablockern oder mit Kalziumantagonisten beeinflusst die pharmakokinetischen Eigenschaften von Corvert nicht.

4.6 Fertilität, Schwangerschaft und Stillzeit

Schwangerschaft

Es liegen keine hinreichenden Daten für die Verwendung von Ibutilid bei Schwangeren vor.

In klinischen Studien erwies es sich bei Ratten als embryotoxisch und teratogen. Aus den tierexperimentellen Studien lassen sich jedoch nicht genügend Schlüsse ziehen (siehe Abschnitt 5.3). Im Hinblick auf die Indikation, darf Corvert während der Schwangerschaft nur angewendet werden, wenn es unbedingt erforderlich ist.

Stillzeit

Es ist nicht bekannt, ob Ibutilid bei Tieren und Menschen in die Muttermilch übertritt. Daher darf während der Behandlung mit Ibutilid nicht gestillt werden.

4.7 Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen

Nicht zutreffend

4.8 Nebenwirkun­gen

Proarrhythmische Effekte sind die häufigsten und schwerwiegendsten Nebenwirkungen. In klinischen Studien entwickelten 1,9 % der Patienten eine lebensbedrohliche anhaltende polymorphe ventrikuläre Tachykardie (Torsades de pointes), die eine akute Kardioversion erforderte; vorübergehende polymorphe ventrikuläre Tachykardien wurden bei 3,1 % der Patienten beobachtet. Alle initialen Episoden einer polymorphen ventrikulären Tachykardie wurden innerhalb von 40 Minuten nach Behandlungsbeginn beobachtet.

Bei Patienten mit einer Stauungsherzin­suffizienz oder einer verminderten linksventrikulären Auswurffraktion in der Anamnese besteht ein höheres Risiko für eine schwerwiegende Proarrhythmie einschließlich einer anhaltenden polymorphen ventrikulären Tachykardie.

Die folgenden Nebenwirkungen wurden während der Behandlung mit Ibutilid beobachtet. Die Häufigkeiten werden wie folgt definiert: sehr häufig (> 1/10), häufig (> 1/100 bis < 1/10), gelegentlich (> 1/1.000 bis < 1/100), selten (> 1/10.000 bis < 1/1.000), sehr selten (< 1/10.000), nicht bekannt (auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar)

Innerhalb jeder Häufigkeitsgruppe werden die Nebenwirkungen nach abnehmendem Schweregrad angegeben.

Organsystem	Häufigkeit	Unerwünschte Wirkung
Herzerkrankungen	Häufig	Anhaltende polymorphe ventrikuläre Tachykardie, vorübergehende polymorphe und monomorphe ventrikuläre Tachykardie, anhaltende monomorphe ventrikuläre Tachykardie Ventrikuläre Extrasystolen AV-Block Schenkelblock

		Bradykardie Supraventrikuläre Tachykardie
	Gelegentlich	Kammerflimmern Angina pectoris Vorhofflimmern
Gefäßerkrankungen	Häufig	Hypotonie
	Gelegentlich	Hypertonie Vasodilatation
Erkrankungen der Nieren und Harnwege	Gelegentlich	Akutes Nierenversagen
Untersuchungen	Häufig	QT-Verlängerung im EKG

Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels.

Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung über das nationale Meldesystem anzuzeigen:

Bundesamt für Sicherheit im Gesundheitswesen

Traisengasse 5

1200 Wien

Österreich

Fax: +43 (0) 50 555 36207

Website:

4.9 Überdosierung

In den klinischen Studien erhielten vier Patienten versehentlich eine Überdosis. Die höchste Dosis betrug 3,4 mg Ibutilidfumarat, verabreicht über 15 Minuten. Ein Patient entwickelte vermehrt ventrikuläre Ektopien und eine monomorphe ventrikuläre Tachykardie, ein anderer Patient einen AV-Block 3. Grades und eine vorübergehende polymorphe ventrikuläre Tachykardie. Bei den übrigen zwei Patienten wurden keine Nebenwirkungen berichtet.

Daher ist im Fall einer Überdosierung das Auftreten von proarrhythmischen Effekten, speziell bei Patienten mit kongestiver Herzinsuffizienz und/oder einer verminderten Auswurffraktion in der Anamnese, erhöht. Die klinische Wirkung einer Überdosierung mit Ibutilid könnte die erwartete Verlängerung der Erregungsrückbil­dung, welche bei normalen therapeutischen Dosen beobachtet wird, übertreffen.

Im Falle einer Überdosierung sollte symptomatisch und unterstützend therapiert werden.

5. PHARMAKOLO­GISCHE EIGENSCHAFTEN

5.1 Pharmakody­namische Eigenschaften

Pharmakothera­peutische Gruppe: Antiarrhythmika, Klasse III ATC Code: C01BD05

Wirkmechanismus

Corvert ist ein Antiarrhythmikum, welches im Wesentlichen Eigenschaften der Klasse III nach Vaughan Williams (Verlängerung des Aktionspotenzials der Herzmuskulatur) besitzt.

Ibutilid verlängert in isolierten Herzmuskelzellen von Erwachsenen die Aktionspotenzi­alsdauer und in vivo die Refraktärzeit sowohl des Vorhofs als auch der Herzkammer.

Studien zufolge verzögert Ibutilid in nanomolaren Konzentrationen die Repolarisation eher durch Aktivierung eines langsamen Einwärtsstroms (bevorzugt von Natrium) als durch Blockade des KaliumAuswärtsstrom­s, was dem Wirkmechanismus der meisten anderen Klasse III-Antiarrhythmika entspricht.

Beim Menschen zeigt sich die vorwiegende elektrophysio­logische Eigenschaft von Corvert Infusionslösung als eine Verlängerung der effektiven Refraktärzeit von Vorhof- und Kammermuskulatur.

Hämodynamische Eigenschaften

Bei intravenöser Verabreichung von Corvert an Tiere in Dosierungen, die mehr als dem 10-fachen der Humandosis entsprachen, wurden schwache, negativ inotrope Wirkungen beobachtet (Abnahme der linksventrikulären Kontraktilität um weniger als 8 %).

In einer Studie zur Hämodynamik (n = 47) wurde ein statistisch signifikanter Abfall des Herzzeitvolumens (ca. 0,57 l/Min.) bei Patienten mit einer Auswurffraktion > 35 % beobachtet. Dies war mit keinerlei Veränderungen des Pulmonalarteri­endrucks oder des kapillären Verschlussdrucks verbunden.

Pharmakologie

Corvert bewirkt eine geringe Verlangsamung der atrioventrikulären Überleitung und eine dosisabhängige Verlängerung des QT-Intervalls. Corvert hat keinen klinisch bedeutsamen Effekt auf die QRS-Dauer bei intravenösen Dosen bis zu 0,03 mg/kg, verabreicht über einen Zeitraum von 10 Minuten.

Ibutilid kann das AH-Intervall verlängern sowie die Sinuszykluslänge und die maximale, korrigierte Sinusknotener­holungszeit beeinflussen.

Klinische Prüfungen

In klinischen Studien wurde Ibutilidfumarat in Dosierungen bis zu 2 mg bei Patienten mit Vorhofflattern und Vorhofflimmern, das über maximal 90 Tage bestand, gegeben. Vorhofflattern wurde bei 48 – 76 %, Vorhofflimmern bei 22 – 51 % der behandelten Patienten in einen Sinusrhythmus übergeführt. Unter Placebo ergab sich eine Konversion bei 0 – 3 % der Patienten.

Die Konversionsrate hängt, wie in der folgenden Tabelle gezeigt wird, von der Dauer der Arrhythmie ab.

Dauer der Arrhythmie	Erfolgsrate bei Vorhofflimmern (Erfolg/Gesamtzahl Patienten)	Erfolgsrate bei Vorhofflattern (Erfolg/Gesamtzahl Patienten)
0 – 3 Tage	45 % (45/99)	67 % (30/45)
4 – 30 Tage	31 % (29/93)	62 % (50/81)
> 30 Tage	20 % (23/114)	34 % (10/29)

5.2 Pharmakoki­netische Eigenschaften

Die Pharmakokinetik von Ibutilidfumarat ist über einen Dosisbereich von 0,01 mg/kg bis 0,1 mg/kg linear. Beide Enantiomere zeigen vergleichbare pharmakokinetische Eigenschaften. Nach intravenöser Infusion fällt die Ibutilidkonzen­tration im Plasma rasch entsprechend einem Mehrkompartimen­tmodell ab, das zwischen den Patienten variiert.

Verteilung

Ibutilid weist eine mäßige Plasmaprotein­bindung von 41 % auf. Daher ist eine Beeinflussung der Proteinbindung anderer Arzneimittel nicht anzunehmen. Das Verteilungsvolumen im Steady State liegt für gesunde Probanden bei 11 ± 4 l/kg, was auf eine ausgeprägte Gewebeverteilung hinweist.

Biotransformation

Ibutilid wird wahrscheinlich mittels Cytochrom-P 450 metabolisiert. Im Urin wurden acht Metabolite gefunden. Es ist anzunehmen, dass diese Metabolite überwiegend durch eine «-Oxidation gebildet werden, auf die eine sequentielle ß-Oxidation der Heptyl-Seitenkette folgt. Sieben dieser Metabolite zeigen eine im Vergleich zu Ibutilid geringe pharmakologische Wirkung. Der erste Metabolit besitzt dagegen eine dem Ibutilid ähnliche in-vitro Aktivität, aber die maximalen Plasmaspiegel dieses Metaboliten liegen unter 1 % der Ibutilid-Konzentrationen. Daher wird angenommen, dass dieser Metabolit nicht zur pharmakologischen Gesamtaktivität beiträgt.

Mehr Informationen über das Medikament Corvert 87 Mikrogramm/ml Infusionslösung

Arzneimittelkategorie: standardarzneimittel
Suchtgift: Nein
Psychotrop: Nein
Zulassungsnummer: 1-22031
Rezeptpflichtstatus: Arzneimittel zur wiederholten Abgabe gegen aerztliche Verschreibung
Abgabestatus: Abgabe durch eine (öffentliche) Apotheke
Inhaber/-in:
Pfizer Corporation Austria GmbH, Floridsdorfer Hauptstraße 1, 1210 Wien, Österreich