Bupivacain Grindeks 5 mg/ml Injektionslösung - Zusammengefasste Informationen

1. BEZEICHNUNG DES ARZNEIMITTELS

Bupivacain Grindeks 5 mg/ml Injektionslösung

2. QUALITATIVE UND QUANTITATIVE ZUSAMMENSETZUNG

Ein ml Injektionslösung enthält 5 mg Bupivacainhydrochlo­rid.

Eine Ampulle (10 ml) enthält 50 mg Bupivacainhydrochlo­rid.

Sonstiger Bestandteil mit bekannter Wirkung: Eine Ampulle (10 ml) enthält 31,48 mg Natrium.

Vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile, siehe Abschnitt 6.1.

3. DARREICHUNGSFORM

Injektionslösung.

Klare, farblose Flüssigkeit, praktisch frei von sichtbaren Partikeln. Der pH-Wert der Lösung liegt zwischen 5,0 und 6,5.

4. KLINISCHE ANGABEN

4.1 Anwendungsgebiete

– Anästhesie in der Chirurgie bei Erwachsenen und Jugendlichen über 12 Jahren.

– Behandlung akuter Schmerzen bei Erwachsenen und Kindern über 1 Jahr.

4.2 Dosierung und Art der Anwendung

Dosierung

Erwachsene und Jugendliche über 12 Jahre

Die empfohlenen Dosierungen für die häufigsten Regionalanästhe­sietechniken sind in Tabelle 1 zusammengefasst. Die in der Tabelle angegebenen Dosierungen sind als erforderlich für die Erzielung eines wirksamen Nervenblocks bei erwachsenen Patienten und als spezifische Gebrauchshinweise für dieses Arzneimittel anzusehen. Faktoren, die bei bestimmten Nervenblockaden eine Rolle spielen können, sind den Fachbüchern zu entnehmen. Bei Erzeugung einer prolongierten Blockade durch Infusion oder wiederholte Injektion muss berücksichtigt werden, dass die allgemeine Toxizität ebenso wie das Risiko lokaler neurotoxischer Wirkungen zunimmt.

Für die Berechnung der erforderlichen Anästhetika-Dosis sind neben diesen Empfehlungen die Erfahrung des Arztes und Kenntnis des körperlichen Zustands des Patienten ausschlaggebend. Anzuwenden ist stets die geringste Anästhetika-Dosis, mit der eine adäquate Anästhesie erzielt wird. Eintritt und Dauer der Anästhesie können individuell unterschiedlich sein. Die Anästhesiedauer kann durch Anwendung von Anästhetika-Lösungen mit Adrenalin verlängert werden.

Achtung! Bei Anwendung größerer Mengen von Anästhetika-Lösung mit Adrenalin besteht das Risiko systemischer Adrenalinwirkungen.

Tabelle 1 Dosisempfeh­lungen für Erwachsene

Art der Blockade	Arzneimittelkon­zentration		Dosis			Wirkungseintritt		Wirkungsdauer
	[mg/ml]	[%]	[ml]	[mg]		[min]		[h]
Chirurgische Anästhesie
Lumbaler Epiduralblock1 ) Chirurgische Eingriffe	5,0	0,5	15–30	75–150		15–30		2–3
Lumbaler Epiduralblock1 ) Kaiserschnitt	5,0	0,5	15–30	75–150		15–30		2–3
Thorakaler Epiduralblock1 ) Chirurgische Eingriffe	2,5 5,0	0,25 0,5	5–15 5–10	12,5–37,5 25–50		10–15 10–15		1,5–2 2–3
Kaudaler Epiduralblock1 )	2,5 5,0	0,25 0,5	20–30 20–30	50–75 100–150		20–30 15–30		1–2 2–3
Blockade großer Nerven2 ) (z. B. Plexus brachialis, N. femoralis, N. ischiadicus)	5,0	0,5	10–35	50–175		15–30		4–8
Regionalanästhesi en (z. B. Blockade kleinerer Nerven, Infiltrationen)	2,5 5,0	0,25 0,5	< 60 < 30	< 150 < 150		1–3 1–10		3–4 3–8
Behandlung akuter Schmerzen
Lumbaler Epiduralblock – intermittierende Injektionen3 ) (z. B. postoperative Analgesie) - Dauerinfusion4 ) - Dauerinfusion4 ) (Wehenschmerzbe handlung)	2,5 1,25 2,5 1,25	0,25 0,125 0,25 0,125	6–15 Mindestabstand 30 min 10–15/h 5–7,5/h 5–10/h		15–37,5 Mindestabstand 30 min 12,5–18,8/h 12,5–18,8/h 6,25–12,5/h		2–5 — — —	1–2 — — —
Thorakaler Epiduralblock – Dauerinfusion	1,25 2,5	0,125 0,25	5–10/h 4–7,5/h		6,3–12,5/h 10–18,8/h		— —	— —
Intraartikulärer Block6 ) (z. B. Injektion nach Kniearthroskopie)	2,5	0,25	< 40		< 1005)		5–10	2–4 h nach Washout

Art der Blockade	Arzneimittelkon­zentration		Dosis			Wirkungseintritt		Wirkungsdauer
	[mg/ml]	[%]	[ml]	[mg]		[min]		[h]
Regionalanästhesi en (z. B. Blockade kleinerer Nerven, Infiltrationen)	2,5	0,25	< 60		< 150		1–3	3–4

1) einschl. Testdosis

2) Die Dosis für eine Blockade großer Nerven muss entsprechend dem Anwendungsort und dem klinischen Zustand des Patienten angepasst werden.

3) insgesamt maximal 400 mg Bupivacain in 24 Stunden

4) häufig in Kombination mit einem geeigneten Opioid, insgesamt maximal 400 mg Bupivacain in 24 Stunden

5) Wenn Bupivacain bei dem Patienten zusätzlich mittels anderer Techniken angewendet wird, darf die Gesamtdosis 150 mg nicht überschreiten.

6) Nach der Markteinführung gab es Meldungen, dass sich nach postoperativer intraartikulärer Infusion von Lokalanästhetika eine Chondrolyse bei den betroffenen Patienten manifestierte. Für diese Indikation ist das Arzneimittel nicht zugelassen (siehe auch Abschnitt 4.4).

Für die chirurgische Anästhesie (z. B. epidurale Anwendung) müssen Lokalanästhetika im Allgemeinen höher konzentriert und dosiert werden. Wenn eine weniger intensive Nervenblockade erforderlich ist (z. B. Linderung von Wehenschmerzen), kann die niedrigere Anästhetika-Konzentration angewendet werden. Die Ausdehnung der Anästhesie hängt vom verabreichten Volumen des Anästhetikums ab.

Bei der Verabreichung des Arzneimittels muss eine intravaskuläre Injektion vermieden werden, da sie mit einer akuten toxischen Reaktion einhergeht. Sorgfältige Aspiration vor und während der Injektion wird empfohlen. Falls, z. B. bei einem Epiduralblock, hohe Dosen angewendet werden müssen, wird die Applikation einer Testdosis von 3–5 ml Bupivacain mit Adrenalin empfohlen. Eine akzidentelle intravasale Injektion ist unschwer an einem vorübergehenden Anstieg der Herzfrequenz zu erkennen, eine akzidentelle intrathekale Injektion zeigt sich durch eine spinale Blockade. Vor der Gabe der Hauptdosis empfiehlt sich eine erneute Aspiration. Die Dosis ist anschließend langsam in einer Menge von 25–50 mg/min oder in schrittweise zunehmenden Dosen unter engmaschiger Beobachtung der Vitalfunktionen und ständigem verbalem Kontakt mit dem Patienten zu injizieren. Bei Auftreten von toxischen Symptomen muss die Injektion sofort abgebrochen werden.

Die bisherigen Erfahrungen zeigen, dass 400 mg Bupivacain über 24 Stunden für einen durchschnittlichen Erwachsenen eine gut verträgliche Dosis darstellt.

Kinder und Jugendliche

Kinder von 1–12 Jahren

Regionalanästhe­tische Verfahren bei Kindern und Jugendlichen müssen von einem qualifizierten Arzt durchgeführt werden, der mit dieser Patientengruppe und der Anwendungstechnik vertraut ist.

Die in Tabelle 2 aufgeführten Dosierungen sind als Empfehlungen für die Anwendung in der Pädiatrie zu betrachten. Individuelle Schwankungen können auftreten. Bei Kindern mit hohem Körpergewicht ist es häufig erforderlich, die Dosis schrittweise zu reduzieren und unter Annahme des idealen Körpergewichts festzulegen. Faktoren, die bei bestimmten Nervenblockaden eine Rolle spielen können, sind den Fachbüchern zu entnehmen.

Es ist stets die geringste Dosis anzuwenden, mit der eine ausreichende Analgesie erzielt wird.

Die Wirkungsdauer kann durch Anwendung von Lösungen mit Adrenalinzusatz verlängert werden.

Tabelle 2 Dosierungsem­pfehlungen für Kinder von 1 bis 12 Jahren

Art der Blockade	Arzneimittelkon­zentration		Dosis		Wirkungseintritt	Wirkungsdauer
	[mg/ml]	[%]	[ml/kg]	[mg/kg]	[min]	[h]
[Produktbezeichnun­g] mit oder ohne Adrenalin
Behandlung akuter (peri- und postoperativer) Schmerzen
Kaudaler	2,5	0,25	0,6–0,8	1,5–2	20–30	2–6
Epiduralblock Lumbaler	2,5	0,25	0,6–0,8	1,5–2	20–30	2–6
Epiduralblock Thorakaler Epiduralblock b)	2,5	0,25	0,6–0,8	1,5–2	20–30	2–6
[Produktbezeichnun­g] ohne Adrenalin
Regionalanästhesi en (z. B. Blockade kleinerer Nerven, Infiltrationen)	2,5	0,25	0,5–2,0	—	—	—
	5,0	0,5	0,5–2,0	—	—	—
Periphere Nervenblockade (z. B. N. ilioinguinalis/ iliohypogastricus)	2,5	0,25	0,5–2,0	a)	—	—
	5,0	0,5	0,5–2,0	a)	—	—

a) Wirkungseintritt und Dauer der peripheren Nervenblockade hängen von der Art des Blocks und

der verwendeten Dosis ab.

b) Bei einem thorakalen Epiduralblock ist die Dosis schrittweise zu erhöhen, bis der gewünschte Grad der Anästhesie erreicht ist.

Die erforderliche Dosis für Kinder wird anhand des Körpergewichts berechnet (bis zu 2 mg/kg).

Vor und während der Injektion der Hauptdosis muss wiederholt aspiriert werden, um eine intravaskuläre Applikation zu vermeiden. Insbesondere bei lumbaler und thorakaler epiduraler Applikation des Anästhetikums ist die Dosis langsam und schrittweise zu injizieren; die Vitalfunktionen des Patienten müssen dabei sehr genau beobachtet werden.

Bei Kindern über 2 Jahren wurden peritonsilläre Infiltrationen mit Bupivacain 2,5 mg/ml in einer Dosis von 7,5–12,5 mg pro Tonsille durchgeführt.

Ilioinguinalis-/Iliohypogastricus-Blockaden wurden bei Kindern ab 1 Jahr mit Bupivacain 2,5 mg/ml in einer Dosis von 0,1–0,5 ml/kg (entsprechend 0,25–1,25 mg/kg) durchgeführt. Bei Kindern ab 5 Jahren wurde Bupivacain 5 mg/ml in einer Dosis von 1,25–2 mg/kg verwendet.

Für Blockaden am Penis wurde Bupivacain 5 mg/ml in einer Gesamtdosis von 0,2–0,5 ml/kg (entsprechend 1–2,5 mg/kg) angewendet.

Die Sicherheit und Wirksamkeit dieses Arzneimittels mit oder ohne Adrenalin ist bei Kindern im Alter von bis zu 1 Jahr nicht belegt. Es liegen nur begrenzte Daten vor.

Die Sicherheit und Wirksamkeit einer epiduralen intermittierenden Bolusinjektion oder kontinuierlichen Infusion ist nicht belegt. Es liegen nur begrenzte Daten vor.

Art der Anwendung

Zur epiduralen, perineuralen, subkutanen oder intraartikulären Anwendung.

4.3 Gegenanzeigen

– Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen Bestandteile,

– Überempfindlichkeit gegen Lokalanästhetika vom Amidtyp,

– schwere Schädigung des kardialen Erregungsleitun­gssystems,

– akute kardiale Dekompensation,

– nicht korrigierter intravaskulärer Volumenmangel,

– schwere Gerinnungsstörun­gen,

– erhöhter intrakranieller Druck, starke Kopfschmerzen durch Blutungen in die Hirnsubstanz,

– Hautinfektionen im Injektionsbereich,

– Meningitis, Poliomyelitis, Spondylitis,

– septische Bakteriämie,

– frische Wirbelsäulenver­letzungen, Wirbelsäulentu­berkulose, spinale Tumoren,

– Rückenmarkbete­iligung bei perniziöser Anämie,

– Parazervikalbloc­kade bei der Geburtshilfe.

Die Anwendung des Arzneimittels zur intravenösen Regionalanästhesie (Bier'sche Blockade) ist kontraindiziert, da ein unbeabsichtigter Übertritt von Bupivacain in die systemische Zirkulation systemisch-toxische Wirkungen auslösen kann.

4.4 Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung

Fälle von Herzstillstand und Todesfälle bei Anwendung von Bupivacain zur epiduralen oder peripheren Blockade wurden beschrieben. In einigen Fällen war die Reanimation der betroffenen Patienten trotz sofortiger und korrekter Intervention schwierig oder unmöglich.

Wie andere Anästhetika kann auch Bupivacain akuttoxische zentralnervöse und kardiovaskuläre Wirkungen auslösen, wenn es durch die verwendete Injektionstechnik (z. B. akzidentelle intravaskuläre Injektion oder Anwendung in stark vaskularisierten Bereichen) zu erhöhten Plasmakonzentra­tionen des Anästhetikums kommt. In Verbindung mit hohen Bupivacain-Plasmaspiegeln wurden ventrikuläre Arrhythmien, Kammerflimmern, plötzliches Herzversagen und Todesfälle beschrieben.

Regionalanästhesien sind nur in personell und technisch dafür ausgestatteten Einrichtungen durchzuführen. Arzneimittel, Geräte und Material für eine akute Reanimation und die Überwachung von Patienten müssen unmittelbar verfügbar sein. Insbesondere wenn ein größerer Block geplant ist, muss vor Beginn der Anästhesie ein sicherer venöser Zugang vorhanden sein. Das Pflege- und Assistenzpersonal muss mit der Diagnose und Behandlung von Nebenwirkungen, systemischer Toxizität und sonstigen Komplikationen vertraut sein.

Bei umfangreichen peripheren Nervenblockaden ist unter Umständen die Anwendung größerer Mengen des Lokalanästhetikums in dicht vaskularisierten Bereichen und/oder Bereichen, in denen ein erhöhtes Risiko für eine systemische Resorption besteht, erforderlich, sodass es zu erhöhten Plasmakonzentra­tionen des Arzneimittels kommen kann.

Im Allgemeinen gilt die Regionalanästhesie als optimale Anästhesiemethode; bei einigen Patientengruppen ist jedoch besondere Aufmerksamkeit erforderlich, um das Risiko schwerwiegender Nebenwirkungen zu mindern. Dies gilt für:

– ältere Patienten und Patienten in schlechtem Allgemeinzustand,

– Patienten mit einem partiellen oder vollständigen Herzblock, da Lokalanästhetika die kardiale Erregungsleitung verlangsamen können,

– Patienten mit fortgeschrittenen Lebererkrankungen oder schweren Nierenfunktion­sstörungen,

– Patientinnen in der Spätschwanger­schaft,

– Patienten, die mit Antiarrhythmika der Klasse III (z. B. Amiodaron) behandelt werden – diese Patienten sind genau zu beobachten und mittels EKG zu überwachen, da die kardialen Wirkungen beider Arzneimittelgruppen additiv sind,

– Patienten mit abdomineller Flüssigkeitsre­tention,

– Patienten mit Magenkarzinomen,

– Patienten mit Hypovolämie,

– Patienten mit pulmonaler Überwässerung.

Bei bestimmten Methoden der Regionalanästhesie können, unabhängig vom verwendeten Anästhetikum, schwerwiegende unerwünschte Reaktionen auftreten:

– Zentrale Nervenblockaden können insbesondere bei gleichzeitig vorliegender Hypovolämie eine kardiorespira­torische Depression hervorrufen. Eine Epiduralanästhesie ist bei Patienten mit kardiovaskulären Erkrankungen nur mit Vorsicht zu wählen.

– Nach retrobulbärer Injektion kann das Lokalanästhetikum gelegentlich in den kranialen

Intrathekalraum gelangen und vorübergehende Blindheit, Herz-Kreislauf-Kollaps, Apnoe, Krampfanfälle etc. verursachen. Diese Komplikation muss rechtzeitig diagnostiziert und unverzüglich behandelt werden.

Bei retro- und peribulbärer Injektion eines Lokalanästhetikums kann es zu einer dauerhaften Augenmuskelfeh­lfunktion kommen. Hauptsächlich verantwortlich hierfür ist eine traumatische und/oder lokale toxische Schädigung der Muskeln und/oder Nerven. Der Schweregrad solcher Gewebereaktionen ist abhängig vom Grad der traumatischen Schädigung, von der Konzentration des Lokalanästhetikums und von der Dauer der Exposition. Aus diesem Grund ist immer die geringstmögliche wirksame Konzentration und Dosis des Lokalanästhetikums zu verwenden. Gefäßverengende Wirkstoffe und sonstige Zusätze können Gewebereaktionen verstärken und dürfen daher nur verwendet werden, wenn sie indiziert sind. Wenn es bei einer Injektion von Anästhetika im Kopf-Hals-Bereich unbeabsichtigt zur Injektion in eine Arterie kommt, können selbst bei geringen Dosen augenblicklich zerebrale Symptome auftreten.

– Bei einer Parazervikalbloc­kade treten manchmal fetale Brady-/Tachykardien auf, daher muss die Herzaktion des Fetus kontinuierlich überwacht werden. Eine Parazervikalbloc­kade bei Wehentätigkeit ist kontraindiziert, wenn Zeichen einer drohenden fetalen Hypoxie vorliegen (trübes Fruchtwasser, auffälliges Kardiotokogramm).

– Es liegen Berichte aus der Zeit nach der Markteinführung vor, dass sich nach postoperativer intraartikulärer Dauerinfusion von Lokalanästhetika eine Chondrolyse bei den betroffenen Patienten manifestierte. Bei den meisten der gemeldeten Chondrolyse-Fälle war das Schultergelenk betroffen. Da mehrere Faktoren zu dieser Manifestation beigetragen haben können und die Aussagen zum Wirkungsmechanismus in der wissenschaftlichen Literatur widersprüchlich sind, konnte kein kausaler Zusammenhang hergestellt werden. Das Arzneimittel ist für eine kontinuierliche intraartikuläre Infusion nicht zugelassen.

Epiduralanästhesien können zur Hypotonie und Bradykardie führen. Das Risiko für diese Komplikationen lässt sich durch Injektion von Vasokonstriktoren mindern. Eine auftretende Hypotonie muss sofort durch intravenöse – falls erforderlich, auch wiederholte – Gabe von Sympathomimetika behandelt werden.

Bei intraartikulärer Injektion von Bupivacain muss sehr vorsichtig vorgegangen werden, wenn ein kurz zurückliegendes intraartikuläres Trauma, genauer gesagt eine ausgedehnte Freilegung der Gelenkflächen durch die chirurgische Intervention zu vermuten ist. In dieser Situation kann die Resorption beschleunigt und die Plasmakonzentration des Anästhetikums infolgedessen erhöht sein.

Kinder und Jugendliche

Die Sicherheit und Wirksamkeit dieses Arzneimittels ist bei Kindern im Alter von bis zu 1 Jahr nicht belegt. Es liegen nur begrenzte Daten vor.

Eine Anwendung des Arzneimittels für intraartikuläre Blockaden bei Kindern zwischen 1 und 12 Jahren ist bisher nicht dokumentiert.

Auch die Anwendung des Arzneimittels für die Blockade großer Nerven ist bei Kindern zwischen 1 und 12 Jahren bisher nicht dokumentiert.

Eine Epiduralanästhesie muss bei Kindern mit schrittweise ansteigenden, alters- und gewichtsadaptierten Dosen durchgeführt werden, da insbesondere eine thorakale Epiduralanästhesie zu schwerer Hypotonie und Atemstörungen führen kann.

Das Arzneimittel enthält 31,48 mg Natrium pro Ampulle (10 ml), entsprechend 1,57% der von der WHO für einen Erwachsenen empfohlenen maximalen täglichen Natriumaufnahme mit der Nahrung von 2 g.

4.5 Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen

Bei gleichzeitiger Anwendung von Bupivacain und anderen Lokalanästhetika oder Substanzen, die den Lokalanästhetika vom Amidtyp strukturell ähnlich sind (z. B. bestimmte Antiarrhythmika wie Lidocain, Mexiletin oder Tocainid), können sich die systemischen toxischen Wirkungen, die in diesem Fall additiv sind, potenzieren. Spezifische Wechselwirkun­gsstudien mit Bupivacain und Antiarrhythmika der Klasse III (z. B. Amiodaron) wurden nicht durchgeführt; es ist dabei jedoch Vorsicht geboten (siehe Abschnitt 4.4).

4.6 Fertilität, Schwangerschaft und Stillzeit

Schwangerschaft

Bupivacain wurde bei einer großen Zahl von schwangeren Frauen und Frauen im gebärfähigen Alter angewendet. Es wurden keine spezifischen Schäden in Bezug auf Fortpflanzungscha­rakteristika (z. B. erhöhte Inzidenz von Fehlbildungen) beschrieben.

Die Anwendung von Bupivacain-Lösungen zur Parazervikalbloc­kade in der Geburtshilfe ist kontraindiziert, da nach einer Parazervikalbloc­kade beim Fetus eine Bradykardie auftreten kann (siehe Abschnitt 4.3).

Stillzeit

Wie andere Lokalanästhetika tritt Bupivacain in die Muttermilch über, allerdings in geringen Mengen, und es wird oral kaum resorbiert, sodass Nebenwirkungen bei gestillten Säuglingen nicht zu erwarten sind. Es daher möglich, nach einer Anästhesie mit Bupivacain zu stillen. Nach den neuesten Literaturdaten können Frauen mit reif geborenen oder älteren Säuglingen im Allgemeinen das Stillen fortsetzen, sobald sie wach, stabil und bewusstseinsklar sind. Vorsicht ist jedoch geboten bei Frühgeborenen und Säuglingen mit Risiko für Apnoe, Hypotonie oder Muskelhypotonie, die empfindlicher gegen geringe Mengen Bupivacain sein könnten und daher genau beobachtet werden müssen, insbesondere in den ersten 24 Stunden nach der Anwendung von Bupivacain bei der Mutter.

Fertilität

Es liegen keine Daten zu den Auswirkungen von Bupivacainhydrochlo­rid auf die Fertilität beim Menschen vor.

4.7 Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen

Je nach Dosis kann das Arzneimittel einen leichten Einfluss auf die mentalen Funktionen haben und die Mobilität und Koordination vorübergehend beeinträchtigen. Wenn dieses Arzneimittel angewendet wird, muss der Arzt in jedem Einzelfall entscheiden, ob der Patient aktiv am Straßenverkehr teilnehmen oder Maschinen bedienen kann.

4.8 Nebenwirkungen

Das Nebenwirkungsprofil dieses Arzneimittels ähnelt dem anderer lang wirksamer Lokalanästhetika. Die durch das Arzneimittel verursachten Nebenwirkungen sind schwer von den physiologischen Auswirkungen der Nervenblockade (z. B. Blutdruckabfall, Bradykardie) oder den direkten (z. B. Traumatisierung des Nervs) und indirekten Wirkungen (z. B. epiduraler Abszess) der hypodermen Kanüle zu unterscheiden. Neurologische Schäden sind eine seltene, aber gut bekannte Komplikation von Regionalanästhe­sien, insbesondere von Epidural- und Spinalanästhesien.

Tabellarische Zusammenfassung der Nebenwirkungen

Tabelle 3 zeigt die Nebenwirkungen nach MedDRA-Systemorganklassen geordnet mit den MedDRA-Häufigkeitsangaben sehr häufig (> 1/10), häufig (> 1/100, < 1/10), gelegentlich (> 1/1000, < 1/100), selten (> 1/10.000, < 1/1000).

Tabelle 3 Nebenwirkungen

Erkrankungen des Immunsystems
Selten	Allergische Reaktionen, anaphylaktische Reaktion/Schock
Erkrankungen des Nervensystems
Häufig	Parästhesien, Benommenheit
Gelegentlich	Symptome einer ZNS-Toxizität (Krampfanfälle, zirkumorale Parästhesien, Taubheit der Zunge, Sehstörungen und Hörstörungen (Hyperakusis), Bewusstseinsver­lust, Tremor, Tinnitus, Dysarthrie)
Selten	Neuropathie, nichtinfektiöse Arachnoiditis, Parese und Paraplegie
Augenerkrankungen
Selten	Diplopie
Herzerkrankungen
Häufig	Bradykardie
Selten	Herzstillstand, kardiale Arrhythmien
Gefäßerkrankungen
Sehr häufig	Hypotonie
Häufig	Hypertonie
Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums
Selten	Atemdepression
Erkrankungen des Gastrointesti­naltrakts
Sehr häufig	Übelkeit
Häufig	Erbrechen
Erkrankungen der Nieren und Harn wege
Häufig	Harnretention

Verletzung, Vergiftung und durch Eingriffe bedingte Komplikationen
Selten	Periphere Nervenverletzung

Beschreibung ausgewählter Nebenwirkungen

Akute systemische Toxizität

Systemische toxische Symptome können unter anderen vonseiten des Zentralnerven­systems und des kardiovaskulären Systems auftreten. Diese Reaktionen werden durch hohe Plasmakonzentra­tionen eines Lokalanästhetikums verursacht, wie sie nach akzidenteller intravaskulärer Applikation, Überdosierung oder außergewöhnlich rascher Resorption aus stark vaskularisierten Bereichen auftreten können (siehe Abschnitt 4.4). Die zentralnervösen Reaktionen sind für alle Lokalanästhetika vom Amidtyp ähnlich, während die kardialen Reaktionen qualitativ wie auch quantitativ eher von der Art des Arzneimittels abhängen. Die zentralnervöse Toxizität manifestiert sich in der Regel vor der kardiovaskulären, es sei denn, es handelt sich um Patienten in Allgemeinnarkose oder unter Sedierung mit Barbituraten oder Benzodiazepinen.

Durch die zentralnervösen Wirkungen des Anästhetikums entwickeln sich Toxizitätszeichen mit stufenweise zunehmendem Schweregrad. Die ersten Symptome sind Sehstörungen und Hyperakusis, verminderte zirkumorale Sensibilität, Benommenheit, Trunkenheitsgefühl und Parästhesien. In einigen Fällen beschrieben die Patienten Ohrgeräusche. Schwerwiegendere Symptome, die dem Einsetzen generalisierter Krampfanfälle vorausgehen, sind Dysarthrie, Muskelzittern und Muskelzuckungen. Diese Zeichen dürfen keinesfalls übersehen oder ignoriert werden. Ihnen folgt in der Regel eine tiefe Bewusstlosigkeit mit tonisch-klonischen Krämpfen über einige Sekunden bis Minuten. Während der Krampfanfälle entwickelt sich aufgrund der verstärkten Muskelaktivität und beeinträchtigten Lungenbelüftung rasch eine Hypoxie und Hyperkapnie. In schweren Fällen kommt es zur Apnoe. Es entwickeln sich eine metabolische und respiratorische Azidose, Hypokalzämie und Hypoxie, die die toxischen Wirkungen des Lokalanästhetikums noch verstärken.

Aufgrund der raschen Umverteilung des Arzneimittels aus dem Zentralnervensystem mit anschließender Metabolisierung und Ausscheidung können sich die Vitalfunktionen jedoch rasch erholen (sofern keine hohen Dosen des Lokalanästhetikums verwendet wurden).

In schweren Fällen sieht man auch kardiovaskuläre Manifestationen der systemischen Toxizität, denen die zentralnervösen Toxizitätssymptome in der Regel vorausgehen. Bei Patienten unter Sedierung oder Allgemeinnarkose können die zentralnervösen Toxizitätssymptome ausbleiben. Infolge hoher systemischer Konzentrationen des Lokalanästhetikums kann es zu Hypotonie, Bradykardie, Arrhythmie und sogar Herzstillstand kommen. In seltenen Fällen tritt ein Herzstillstand bei hohen Lokalanästhetika-Konzentrationen auch ohne vorausgehende zentralnervöse Zeichen einer systemischen Toxizität auf.

Behandlung bei akuter Toxizität

Treten akute toxische Wirkungen auf, muss die Zufuhr des Lokalanästhetikums sofort abgebrochen werden.

Bei Krampfanfällen ist eine antikonvulsive Behandlung einzuleiten. Die wichtigsten Behandlungsprin­zipien sind Sauerstofftherapie, Anfallsunterdrückung und Unterstützung der systemischen Zirkulation. Soweit erforderlich, muss eine kontrollierte Beatmung eingeleitet werden. Krampfanfälle, die länger als 15–20 Sekunden andauern, werden durch intravenöse Gabe von Antikonvulsiva (z. B. Thiopental, Diazepam oder Midazolam) behandelt. Die Anwendung von Muskelrelaxantien (wie Suxamethoniumiodid, Vecuronium, Rocuronium etc.) ist erst nach Einleitung einer antikonvulsiven Therapie und Induktion einer ausreichend tiefen Bewusstlosigkeit möglich. Voraussetzung für die Anwendung ist die Möglichkeit der trachealen Intubation und Beatmung.

Wenn Kreislaufstörungen (Hypotonie, Bradykardie) auftreten, muss eine geeignete Therapie mit intravenöser Flüssigkeitszufuhr, Vasopressoren, Inotropika und/oder Lipidemulsionen eingeleitet werden.

Im Falle eines Kreislaufstillstan­ds sind sofort Reanimationsmaßnah­men entsprechend den aktuellen Leitlinien zu ergreifen. Herzrhythmusstörun­gen werden symptomatisch nach den üblichen Therapieprinzipien behandelt. Von großer Wichtigkeit bei der Behandlung toxischer Wirkungen sind die Optimierung der Ventilation (d. h. Verhütung von Hypoxie und/oder Hyperkapnie), die Modifikation der Kreislaufverhältnis­se (Herstellung einer Euvolämie) und die Korrektur einer Azidose, da Hypoxie und Azidose die systemische Toxizität von Lokalanästhetika verstärken. Wenn ein Herzstillstand auftritt, können unter Umständen lang anhaltende Reanimationsmaßnah­men erforderlich werden.

Kinder und Jugendliche

Bei Kindern treten vergleichbare Nebenwirkungen auf wie bei Erwachsenen, die Frühzeichen einer Toxizität können bei Kindern jedoch schwer zu entdecken sein, wenn die Regionalanästhesie im Rahmen einer Allgemeinnarkose appliziert wird.

Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung über das

Bundesamt für Sicherheit im Gesundheitswesen

Traisengasse 5

1200 WIEN

ÖSTERREICH

Fax: + 43 (0) 50 555 36207

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4.9 Überdosierung

Bei akzidenteller intravaskulärer Applikation zeigen sich systemische toxische Wirkungen innerhalb weniger Sekunden bis Minuten. Bei einer Überdosierung werden die maximalen Plasmakonzentra­tionen je nach Applikationsort innerhalb von etwa 15 bis 60 Minuten nach der Injektion erreicht und die Zeichen der systemischen Toxizität manifestieren sich daher später (siehe Abschnitt 4.8).

5. PHARMAKOLO­GISCHE EIGENSCHAFTEN

5.1 Pharmakodynamische Eigenschaften

Pharmakothera­peutische Gruppe: Lokalanästhetika, Amide.

ATC-Code: N01BB01.

Bupivacainhydrochlo­rid ist ein lang wirkendes Lokalanästhetikum vom Amidtyp mit sowohl anästhesierender als auch analgetischer Wirkung. In hohen Dosen erzeugt es eine chirurgische Anästhesie, in niedrigeren Dosierungen eine sensorische Blockade (Analgesie) mit weniger ausgeprägter motorischer Blockade.

Eintritt und Dauer der lokalen anästhetischen Wirkung hängen von der Dosis und vom Applikationsort ab.

Bupivacain bewirkt wie andere Lokalanästhetika eine reversible Blockade der Impulsausbreitung entlang der Nervenfasern, indem es durch Bindung an den Na±Kanal den Einstrom von Natriumionen durch die Membran der Nervenfaser verhindert.

Eine ähnliche Wirkung können Lokalanästhetika auch an anderen erregbaren Membranen, z. B. im Gehirn und Myokard entfalten. Wenn sich rasch hohe Plasmakonzentra­tionen entwickeln, treten Zeichen einer akuten – insbesondere zentralnervösen und kardiovaskulären – Toxizität auf. Die zentralnervösen Manifestationen der Toxizität (siehe Abschnitt 4.8) gehen den kardiovaskulären Wirkungen in der Regel voraus, weil sie bereits bei geringeren Plasmakonzentra­tionen des Anästhetikums auftreten. Direkte Wirkungen der Lokalanästhetika auf das Herz sind unter anderen eine negative Dromotropie und negative Inotropie, alternativ auch ein Herzstillstand.

Indirekte kardiovaskuläre Wirkungen (Hypotonie, Bradykardie) können nach epiduraler Injektion auftreten und sind abhängig vom Ausmaß der gleichzeitigen Sympathikusbloc­kade.

5.2 Pharmakokinetische Eigenschaften

Die Dissoziationskon­stante (pKa) von Bupivacain liegt bei 8,2, der Verteilungsko­effizient (D) bei 346 (25 °C, n-Octanol/Phosphat-Pufferlösung mit pH 7,4). Die Aktivität der Bupivacain-Metaboliten ist geringer als die von Bupivacain.

Resorption

Die Plasmakonzentration von Bupivacain ist von der applizierten Dosis, vom Verabreichungsweg und von der Vaskularisierung des Injektionsbereichs abhängig.

Bupivacain wird vollständig aus dem Epiduralraum resorbiert; die Kinetik ist zweiphasig mit Resorptionshal­bwertszeiten um 7 min bzw. 6 h. Die langsame Resorptionsphase stellt den limitierenden Faktor für die Elimination von Bupivacain dar. Die scheinbare biologische Eliminationshal­bwertszeit ist nach epiduraler Gabe daher länger als nach intravenöser Injektion.

Verteilung

Nach intravenöser Injektion beträgt die Gesamtplasmacle­arance (Clp) von Bupivacain 0,58 l/min, das Verteilungsvolumen im Gleichgewichtszus­tand (Vd ss) 73 l, die biologische Eliminationshal­bwertszeit (t1/2) 2,7 Stunden und der hepatische Extraktionsquotient (EH) ist mit 0,38 mittelhoch.

Im Plasma liegt die Substanz zu 96 % gebunden (hauptsächlich an saures Alpha-1-Glykoprotein) vor. Die Clearance von Bupivacain erfolgt nahezu vollständig durch Metabolisierung in der Leber und hängt stärker von der Aktivität der Leberenzyme als vom hepatischen Blutfluss ab.

Im Verlauf einer kontinuierlichen epiduralen Infusion wurde ein Anstieg der Gesamtplasmakon­zentration beobachtet. Dies ist die Folge einer postoperativen Zunahme des sauren Alpha-1-Glykoproteins im Plasma. Der ungebundene, d. h. pharmakologisch aktive Anteil des Arzneimittels ist prä- und postoperativ vergleichbar.

Bupivacain passiert die Plazentaschranke problemlos und es wird rasch ein Konzentration­sgleichgewicht bezüglich der ungebundenen Substanz erreicht. Die Plasmabindung ist beim Fetus weniger ausgeprägt, sodass der Fetus eine geringere Gesamtplasmakon­zentration aufweist. Die Bupivacain-Konzentration in der Muttermilch liegt unter der Plasmakonzentration bei der Mutter.

Biotransformation

Bupivacain wird in der Leber weitgehend metabolisiert, insbesondere durch aromatische Hydroxylierung zu 4-Hydroxy-Bupivacain und durch N-Dealkylierung zu Pipecholylxylidin (PPX). Beide Reaktionen werden durch 3A4-Isoenzyme des Zytochrom-P450-Systems vermittelt.

Elimination

Etwa 1 % der zugeführten Bupivacain-Menge wird im Urin in unveränderter Form innerhalb von 24 Stunden ausgeschieden, etwa 5 % in Form des N-Dealkyl-Metaboliten PPX. Die Plasmakonzentra­tionen von PPX und 4-Hydroxy-Bupivacain sind bei kontinuierlicher Applikation gering im Vergleich zur Bupivacain-Konzentration.

Kinder und Jugendliche

Die Pharmakokinetik von Bupivacain bei Kindern ist der bei Erwachsenen vergleichbar.

5.3 Präklinische Daten zur Sicherheit

Basierend auf den nichtklinischen Bupivacain-Studien zur Sicherheitsphar­makologie, akuten und chronischen Toxizität, Reproduktionsto­xizität, zum mutagenen Potenzial und zur lokalen Toxizität lässt sich schließen, dass die Anwendung von Bupivacain beim Menschen abgesehen von den pharmakodynamischen Wirkungen, die nach Anwendung hoher Dosen zu erwarten sind (z. B. ZNS-Toxizität und Kardiotoxizität), sicher ist.

6. PHARMAZEUTISCHE ANGABEN

6.1 Liste der sonstigen Bestandteile

Natriumchlorid

Natriumhydroxid oder konzentriert Salzsäure, (zur pH-Wert-Einstellung) Wasser für Injektionszwecke

6.2 Inkompatibilitäten

Die Löslichkeit von Bupivacain in wässrigen Lösungen mit einer Azidität von pH > 6,5 ist begrenzt. Bei Mischung mit alkalischen Lösungen, z. B. Carbonaten, kann es zur Ausfällung von Bupivacain kommen. Ein geeignetes Lösungsmittel stellt z. B. sterile isotone Natriumchlori­dlösung dar.

6.3 Dauer der Haltbarkeit

5 Jahre.

Aus mikrobiologischer Sicht muss das Arzneimittel nach Anbruch sofort verwendet werden.

6.4 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Aufbewahrung

Für dieses Arzneimittel sind keine besonderen Lagerungsbedin­gungen erforderlich. Nicht einfrieren.

6.5 Art und Inhalt des Behältnisses

10 ml Injektionslösung in farblosen Borosilikatglas-Ampullen aus Glas der Hydrolyseklasse 1 mit Bruchlinie oder Bruchpunkt (OPC).

Jeweils 5 Ampullen sind in einer Trägerfolie aus Polyvinylchlorid abgepackt.

Je 1 Folieneinsatz ist in einer Faltschachtel aus Pappe verpackt.

Mehr Informationen über das Medikament Bupivacain Grindeks 5 mg/ml Injektionslösung

Arzneimittelkategorie: standardarzneimittel
Suchtgift: Nein
Psychotrop: Nein
Zulassungsnummer: 140318
Rezeptpflichtstatus: Arzneimittel zur wiederholten Abgabe gegen aerztliche Verschreibung
Abgabestatus: Abgabe durch eine (öffentliche) Apotheke
Inhaber/-in:
AS Grindeks, Krustpils iela 53, 1057 Riga, Lettland