Amantadin Ethypharm 10 mg/ml Lösung zum Einnehmen - Zusammengefasste Informationen

2. QUALITATIVE UND QUANTITATIVE ZUSAMMENSETZUNG

Ein ml Lösung zum Einnehmen enthält 10 mg Amantadinhydrochlo­rid.

Sonstige Bestandteile mit bekannter Wirkung:

Ein ml enthält außerdem:

0,8 mg Methylparahydro­xybenzoat

0,1 mg Propylparahydro­xybenzoat

0,2 g Sorbitol und

8 mg Propylenglycol

Vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile, siehe Abschnitt 6.1.

3. DARREICHUN­GSFORM

Lösung zum Einnehmen

Klare farblose Flüssigkeit mit leicht süßem Geschmack und Zitronenaroma.

4. KLINISCHE ANGABEN

4.1 Anwendungsge­biete

Symptomatische Behandlung der Parkinson-Krankheit.

Amantadin kann als Monotherapie zu Beginn der Behandlung der Parkinson-Krankheit oder in Kombination mit Levodopa gegeben werden.

4.2 Dosierung und Art der Anwendung

Dosierung

Parkinson-Krankheit

Anfangsdosis: 10 ml (100 mg) täglich nach einer Mahlzeit, vorzugsweise morgens.

Erhaltungsdosis: 10 ml (100 mg) zweimal täglich nach einer Mahlzeit.

Das Intervall zwischen der Anfangsdosis und der Erhaltungsdosis sollte mindestens 7 Tage betragen.

In einzelnen Fällen kann die Dosis je nach dem klinischen Bild weiter erhöht werden. Es wird empfohlen, dies schrittweise in Abständen von mindestens 1 Woche zu tun.

Die maximale Dosis von 40 ml (400 mg)/Tag soll nicht überschritten werden.

Abbruch der Behandlung: Das Absetzen von Amantadin soll schrittweise erfolgen, z.B. die Hälfte der Dosis in wöchentlichen Abständen. Ein abruptes Absetzen kann die Parkinson-Symptomatik verschlechtern, unabhängig vom Ansprechen des Patienten auf die Therapie (siehe Abschnitt 4.4).

Kombinationsbe­handlung: Wenn Amantadin Lösung zum Einnehmen zu einer bestehenden Parkinson-Behandlung hinzugefügt wird, ist mit der niedrigstmöglichen Dosis zu beginnen, und die Dosierung ist dann langsam und vorsichtig zu titrieren.

Spezielle Patientengruppen

Kinder und Jugendliche

Amantadin Ethypharm ist nicht für die Anwendung bei Kinder und Jugendlichen angezeigt. Die Sicherheit und Wirksamkeit dieses Arzneimittels bei Kindern unter 10 Jahren ist nicht erwiesen. Es liegen keine Daten vor.

Ältere Patienten (über 65 Jahren) : Da bei Patienten über 65 Jahren eine Tendenz zu einer niedrigeren renalen Clearance und folglich höheren Plasmakonzentra­tionen festzustellen ist, ist die niedrigste wirksame Dosis zu verwenden. Weist der Patient eine Nierenfunktion­sstörung auf, ist das Dosierungsintervall anzupassen (siehe unten „Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion“ ).

Patienten mit eingeschränkter Nieren funktion

Bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion ist die Clearance deutlich verringert, was zu erhöhten Plasmakonzentra­tionen von Amantadin führt. Bei diesen Patienten ist die Dosierung sorgfältig anzupassen, indem das Dosierungsintervall in Abhängigkeit von der Kreatinin-Clearance (siehe Tabelle 1) nach einer Initialdosis am Tag 1 der Behandlung verlängert wird.

Wenn bei einem Patienten mit bereits eingeschränkter Nierenfunktion (mit oder ohne Hämodialyse) die Diagnose Parkinson gestellt wird, soll am ersten Behandlungstag eine Initialdosis von 10 ml (100 mg)/Tag verabreicht werden. Nach der Initialdosis muss das Dosierungsintervall in Abhängigkeit von der Kreatinin-Clearance sofort überwacht werden (siehe Tabelle 1).

Wird bei Patienten mit Parkinsonerkran­kung, die bereits mit der Erhaltungsdosis der Amantadin Lösung zum Einnehmen (100 mg zweimal täglich) behandelt werden eine Niereninsuffizienz diagnostiziert, ist eine sofortige Umstellung auf das auf der Kreatinin-Clearance basierende Dosierungsintervall (siehe Tabelle 1) ohne Initialdosis möglich.

Tabelle 1. 100 mg Dosierungsintervall basierend auf der Kreatinin-Clearance

Die oben genannten Empfehlungen sind nur als Richtlinie gedacht, daher sollen Ärzte ihre Patienten weiterhin auf Anzeichen von unerwünschten Wirkungen überwachen.

Art der Anwendung

Dieses Arzneimittel ist nach einer Mahlzeit einzunehmen.

4.3 Gegenanzeigen

– Überempfindlichkeit gegen Amantadin oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen Bestandteile.

– Patienten mit chronischer Herzinsuffizienz oder Kardiomyopathie

– Bradykardie

– Patienten mit QT-Verlängerung in der Vorgeschichte (angeborene, dokumentierte erworbene QT-Verlängerung oder Verwandte mit angeborenem QT-Syndrom) oder Arrhythmien

– Gleichzeitige Anwendung von Arzneimitteln, die das QT-Intervall verlängern (siehe Abschnitt 4.5)

– Patienten mit Elektrolytstörungen (Hypokaliämie, Hypomagnesiämie)

– Magenulkus

– Patienten mit unkontrollierten Krampfanfällen

– Psychose

– Unbehandeltes Engwinkelglaukom.

4.4 Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung

Es gibt Berichte, dass es bei Patienten mit bereits bestehender Epilepsie mit Anfällen während der Behandlung mit Amantadin zu einer erhöhten Häufigkeit schwerer motorischer Anfälle kommen kann. Dieses Risiko kann durch eine Reduktion der Dosis minimiert werden. Solche Patienten sind sorgfältig zu überwachen. Amantadin ist bei refraktärer Epilepsie kontraindiziert.

Es ist eine EKG-Kontrolle durchzuführen, um eine mögliche Verlängerung des QT-Intervalls zu erkennen. Sobald Symptome wie Palpitationen, Schwindel oder Synkopen auftreten, ist die Behandlung sofort abzusetzen (siehe Abschnitt 4.8).

Da Amantadin Ethypharm die Immunantwort des Wirts gegen eine Influenza-A-Infektion nicht vollständig hemmt, können Menschen, die dieses Arzneimittel anwenden, auch später noch Immunantworten auf die natürliche Krankheit oder Impfung entwickeln und geschützt sein, wenn sie zu einem späteren Zeitpunkt antigen-verwandten Viren ausgesetzt werden.

Besondere Aufmerksamkeit ist erforderlich bei Patienten, die an rezidivierendem Ekzem oder HerzKreislauf-Erkrankungen leiden oder gelitten haben.

Dieses Arzneimittel ist bei Patienten mit Leber- oder Nierenfunktion­sstörung mit Vorsicht anzuwenden. Bei eingeschränkter Nierenfunktion sind die Dosis entsprechend anzupassen und die Amantadin-Plasmakonzentra­tionen nach Möglichkeit zu überwachen. Da durch die Hämodialyse nur geringe Mengen Amantadin entfernt werden, ist die Dosis bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion genau anzupassen, um Nebenwirkungen zu vermeiden (siehe Abschnitte 4.2 und 4.9).

Vorsicht ist bei Patienten mit Hypotonie und dopaminbedingten endokrinen Störungen geboten.

Es kann zu einer Verschlimmerung von Halluzinationen, Verwirrtheit und Albträumen kommen. Die Gabe von Amantadin soll in diesen Fällen mit Vorsicht erfolgen. Halluzinationen, Verwirrtheit und Albträume treten häufiger auf, wenn Amantadin zusammen mit Anticholinergika verabreicht wird oder wenn der Patient eine zugrundeliegende psychiatrische Störung hat.

Bei Auftreten von Verschwommensehen oder anderen Sehstörungen sollte ein Augenarzt konsultiert werden, um ein Hornhautödem auszuschließen. Falls ein Hornhautödem diagnostiziert wird, ist die Behandlung mit Amantadin abzusetzen.

Abbruch der Behandlung

Ein abruptes Absetzen von Amantadin kann zu einer Verschlimmerung der Parkinson-Symptomatik oder zu Symptomen führen, die einem malignen neuroleptischen Syndrom (MNS) gleichen, sowie zu kognitiven Manifestationen (z.B. Katatonie, Verwirrtheit, Desorientierung, Verschlechterung des mentalen Zustands oder Delirium), siehe Abschnitt 4.2 (Abbruch der Behandlung).

Dieses Arzneimittel soll bei Patienten, die gleichzeitig mit Neuroleptika behandelt werden, nicht plötzlich abgesetzt werden.

Bei Patienten, die gleichzeitig mit Neuroleptika und Amantadin behandelt wurden, existieren Einzelberichte über die Auslösung oder Exazerbation eines malignen neuroleptischen Syndroms oder einer durch Neuroleptika induzierten Katatonie nach dem Absetzen von Amantadin. Ein ähnliches Syndrom wurde in seltenen Fällen auch nach dem Absetzen von Amantadin und anderen Antiparkinson­mitteln bei Patienten berichtet, die nicht gleichzeitig psychoaktive Arzneimittel einnahmen.

Suizidversuch

Angesichts der Schwere der Nebenwirkungen von Überdosierungen ist bei der Verschreibung dieses Arzneimittels für Patienten mit einem erhöhten Suizidrisiko Vorsicht geboten. Es ist daher die geringste, mit guter Patientenbetreuung in Einklang stehende Menge zu verschreiben, da es Fälle von Suizidversuchen mit Amantadin gegeben hat.

Periphere Ödeme/Glaukom

Ein peripheres Ödem (von dem man annimmt, dass es auf eine Veränderung der Reaktionsfähigkeit der peripheren Gefäße zurückzuführen ist) kann bei einigen Patienten während einer Dauertherapie (normalerweise nicht vor 4 Wochen) mit Amantadin auftreten. Dies ist bei Patienten mit Herzinsuffizienz zu beachten.

Anticholinerge Wirkungen

Da Amantadin anticholinerge Wirkungen hat, soll es Patienten mit unbehandeltem Engwinkelglaukom nicht verabreicht werden.

Impulskontrollstörun­gen

Die Patienten sind regelmäßig hinsichtlich der Entwicklung von Impulskontrollstörun­gen zu überwachen. Patienten und ihre Pflegepersonen sollten darauf hingewiesen werden, dass Verhaltenssymptome von Impulskontrollstörun­gen, u.a. Spielsucht, verstärkte Libido, Hypersexualität, zwanghaftes Geldausgeben oder Kaufsucht sowie Binge-Eating und zwanghaftes Essen, bei Patienten unter der Behandlung mit dopaminerg wirkenden Arzneimitteln einschließlich Amantadin Ethypharm auftreten können. Bei Entwicklung dieser Symptome sind eine Dosisreduktion oder ein Ausschleichen der Behandlung zu erwägen. (siehe Abschnitt 4.8).

Sonstige Bestandteile

Dieses Arzneimittel enthält Parahydroxybenzoate (siehe Abschnitt 6.1). Parahydroxybenzoate können allergische Reaktionen, auch Spätreaktionen, hervorrufen. Dieses Arzneimittel enthält auch Sorbitol. Patienten mit hereditärer Fructoseintoleranz (HFI) dürfen dieses Arzneimittel nicht einnehmen.

Dieses Arzneimittel enthält 0,2 g Sorbitol in einem Milliliter Dosis.

Dieses Arzneimittel enthält 8 mg Propylenglycol in einem Milliliter Dosis.

4.5 Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen

Die gleichzeitige Anwendung von Amantadin und bestimmten Arzneimitteln, die eine Verlängerung des QT-Intervalls bewirken, ist kontraindiziert (siehe Abschnitt 4.3):

Amiodaron, Sotalol)

Diese Aufzählung ist nicht vollständig. Daher sollte jede mögliche Wechselwirkung zwischen Amantadin und anderen Arzneimitteln berücksichtigt werden. Dabei ist besonders auf die mögliche Verlängerung des QT-Intervalls durch die Kombination zu achten.

Anticholinergika oder Levodopa:

Bei gleichzeitiger Verabreichung kann es vermehrt zu Verwirrtheit, Halluzinationen, Albträumen, gastrointestinalen Störungen oder anderen anticholinergen Nebenwirkungen, wie

Akkomodationsstörun­gen, Mundtrockenheit und Harnverhalten kommen. Hier wird bei gleichzeitiger Verabreichung eine sorgfältige Überwachung empfohlen.

Bei Patienten, die Amantadin und Levodopa erhielten, wurden psychotische Reaktionen beobachtet. In vereinzelten Fällen wurde über eine Verschlimmerung der psychotischen Symptome bei Patienten berichtet, die Amantadin und gleichzeitig Neuroleptika erhielten.

Arzneimittel oder Substanzen, die auf das ZNS wirken (z.B. Alkohol):

Die gleichzeitige Anwendung kann zu einer additiven Toxizität im Zentralnervensystem führen. Es wird eine sorgfältige Überwachung empfohlen (siehe auch Abschnitt 4.9).

Kombinationsdi­uretika (Hydrochlorothiazid + kaliumsparende Diuretika):

Es gab vereinzelte Berichte über eine vermutete Wechselwirkung zwischen Amantadin und Kombinationsdi­uretika (Hydrochlorothiazid + kaliumsparende Diuretika). Eine oder beide Komponenten reduzieren offensichtlich die Clearance von Amantadin. Dies führt zu höheren Plasmakonzentra­tionen und toxischen Wirkungen (Verwirrtheit, Halluzinationen, Ataxie und Myoklonus). Eine gleichzeitige Verabreichung wird daher nicht empfohlen.

Die Verabreichung von Amantadin in Kombination mit anderen Antiparkinson­mitteln ist möglich. Zur Vermeidung von Nebenwirkungen (z.B. psychotische Reaktionen) kann es notwendig sein, die Dosis eines der Arzneimittel oder ihrer Kombination zu reduzieren.

Andere Arzneimittel:

Die gleichzeitige Gabe von Hydrochlorothiazid oder Triamteren, Chinidin oder Chinin kann die renale Clearance von Amantadin reduzieren und zu einer entsprechenden Zunahme der Toxizität und/oder Nebenwirkungen führen.

Amantadin interferiert mit der tubulären Sekretion von Trimethoprim und umgekehrt.

4.6 Fertilität, Schwangerschaft und Stillzeit

Schwangerschaft

Es liegen keine ausreichenden Daten über die Anwendung von Amantadin während der Schwangerschaft vor. Aufgrund von Beobachtungen am Menschen besteht der Verdacht, dass die Substanz für die Schwangerschaft schädlich sein könnte (einschließlich Fehlgeburten, Blasenmolen und kardiale Anomalien). Tierexperimentelle Studien haben eine Reproduktionsto­xizität gezeigt (siehe Abschnitt 5.3).

Bei Frauen im gebärfähigen Alter ist vor Beginn der Behandlung ein Schwangerschaf­tstest durchzuführen. Frauen im gebärfähigen Alter müssen während der Behandlung und noch 5 Tage nach der letzten Einnahme von Amantadin eine zuverlässige Verhütungsmethode anwenden.

Amantadin darf während der Schwangerschaft nicht angewendet werden, es sei denn, dies ist zwingend erforderlich. Nach der Exposition während der ersten drei Monate kann eine detaillierte Ultraschallun­tersuchung als Kontrolle herangezogen werden.

Stillzeit

Amantadin wird in die Muttermilch ausgeschieden. Bei gestillten Säuglingen wurden Nebenwirkungen gemeldet. Amantadin soll während der Stillzeit nicht angewendet werden.

Fertilität

Es liegen keine ausreichenden Daten vor, um die Auswirkungen auf das Reproduktionssystem angemessen zu bewerten.

4.7 Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen

Patienten sollten vor den potenziellen Gefahren bei der aktiven Teilnahme am Straßenverkehr oder beim Bedienen von Maschinen gewarnt werden, wenn sie Nebenwirkungen wie Schwindel oder verschwommenes Sehen verspüren.

4.8 Nebenwirkun­gen

Die Nebenwirkungen von Amantadin sind oft leicht und vorübergehend. Sie treten gewöhnlich in den ersten 2 bis 4 Behandlungstagen auf und verschwinden oft wieder innerhalb von 24 bis 48 Stunden nach Absetzen von Amantadin.

Eine direkte Beziehung zwischen Dosierung und dem Auftreten von Nebenwirkungen wurde nicht nachgewiesen. Jedoch scheint die Tendenz zu bestehen, dass mit zunehmender Dosis unerwünschte Wirkungen häufiger werden, besonders solche, die das ZNS betreffen.

Die Nebenwirkungen, die nach den pivotalen klinischen Studien zur Influenza an über 1.200 Patienten, die Amantadin in einer Dosis von 100 mg täglich erhielten, berichtet wurden, waren meist leicht, vorübergehend und entsprachen denen von Placebo. Nur 7% der Studienteilnehmer berichteten über Nebenwirkungen, viele davon ähnelten den Symptomen der Influenza selbst. Die am häufigsten berichteten Nebenwirkungen waren gastrointestinale Störungen (Appetitlosigkeit, Übelkeit), Auswirkungen auf das ZNS (Konzentration­sverlust, Schwindel, Erregung, Nervosität, Depression, Insomnie, Müdigkeit, Schwäche) oder Myalgie.

Die unerwünschten Wirkungen (Tabelle 1) sind nach ihrer Häufigkeit aufgeführt, beginnend mit den häufigsten Reaktionen, gemäß folgender Einteilung: sehr häufig (> 1/10); häufig (> 1/100, <1/10); gelegentlich (> 1/1.000, <1/100); selten (> 1/10.000, < 1/1.000); sehr selten (<1/10.000); nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar). Innerhalb jeder Häufigkeitsgruppe werden die Nebenwirkungen nach abnehmendem Schweregrad angegeben

Anmerkung: Die Inzidenz und Schwere einiger der unten aufgeführten Nebenwirkungen variiert je nach Dosierung und Art der zu behandelnden Krankheit.

1 Häufiger, wenn Amantadin gleichzeitig mit Anticholinergika verabreicht wird oder wenn der Patient eine zugrundeliegende psychiatrische Störung hat.

2 Gemeldet, aber ihre Häufigkeit lässt sich nicht eindeutig aus der Literatur ableiten.

3 Gewöhnlich nach sehr hohen Dosen oder nach monatelanger Anwendung.

4 Spielsucht, verstärkte Libido, Hypersexualität, zwanghaftes Geldausgeben oder Kaufsucht, BingeEating und zwanghaftes Essen können bei Patienten unter Behandlung mit dopaminerg wirkenden Arzneimitteln einschließlich Amantadin Ethypharm auftreten (siehe Abschnitt 4.4).

Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung über das nationale Meldesystem anzuzeigen:

Bundesamt für Sicherheit im Gesundheitswesen

Traisengasse 5

1200 WIEN

ÖSTERREICH

Fax: + 43 (0) 50 555 36207

Website:

4.9 Überdosierung

Der akute Intoxikationszus­tand ist gekennzeichnet durch Übelkeit, Erbrechen, Übererregbarkeit, Tremor, Ataxie, Verschwommensehen, Benommenheit, Depression, Dysarthrie und Krampfanfälle. In einem Fall wurde über eine maligne kardiale Arrhythmie berichtet. Auch Lungenödem, Status epilepticus und/oder toxische Psychosen in Form von Verwirrtheitszus­tänden mit visuellen Halluzinationen bis hin zum Koma sowie Myoklonus wurden bei gleichzeitiger Verabreichung von Amantadin mit anderen Antiparkinson­mitteln beobachtet.

Kombinationsto­xizität

Die Wirkung von Anticholinergika wird durch die gleichzeitige Einnahme von Amantadin verstärkt. Akute psychotische Reaktionen, die mit denen einer Atropinvergiftung identisch sein können, können auftreten, wenn hohe Dosen von Anticholinergika verwendet werden. Durch gleichzeitige Einnahme von Alkohol oder zentralnervösen Stimulantien können die Symptome einer akuten Amantadintoxizität verstärkt oder verändert werden

Therapie

Es gibt kein spezifisches Antidot.

- Entfernung oder Inaktivierung der die Vergiftung verursachenden Substanz(en) : Erbrechen auslösen und/oder Magenspülung vornehmen; Verabreichung von Aktivkohle oder salinischen

Abführmitteln, falls geeignet. Da Amantadin zu einem großen Teil unverändert mit dem Harn ausgeschieden wird, ist die Stimulierung der renalen Ausscheidungsfun­ktion zur Entfernung der Substanz aus der Blutbahn geeignet. Eine Erhöhung der Azidität des Harns begünstigt die Ausscheidung von Amantadin mit dem Urin. Durch Hämodialyse wird keine Ausscheidung signifikanter Mengen von Amantadin Lösung zum Einnehmen erreicht; bei Patienten mit Niereninsuffizienz wurden nach Einnahme von 300 mg während einer vierstündigen Hämodialyse nur 7 bis 15 mg ausgeschieden.

– Überwachung des Blutdrucks, der Herzfrequenz, des EKGs, der Atmung und der Körpertemperatur und möglicher Hypotonie; gegebenenfalls Behandlung von Herzrhythmusstörun­gen. Vorsicht ist in Fällen von Arrhythmie und Hypotonie bei der Verabreichung adrenerger Wirkstoffe geboten, da sich der klinische Status aufgrund der arrhythmogenen Eigenschaften der adrenergen Wirkstoffe verschlechter­n kann.

- Bei Konvulsionen und exzessiver motorischer Unruhe: Gabe von Antikonvulsiva, wie Diazepam intravenös, Paraldehyd intramuskulär oder rektal, oder Phenobarbital intramuskulär.

- Bei akuten psychotischen Symptomen, Delirium, dystonischer Haltung und myoklonischen Manifestationen : langsame intravenöse Infusion von Physostigmin (in Dosen von 1 mg bei Erwachsenen und 0,5 mg bei Kindern) mit wiederholter Verabreichung, je nach anfänglichem Ansprechen und den weiteren Erfordernissen.

- Harnverhalten : die Blase soll katheterisiert werden; Verweilkatheter solange notwendig.

5. PHARMAKOLOGISCHE EIGENSCHAFTEN

5.1 Pharmakodynamische Eigenschaften

Pharmakothera­peutische Gruppe: Antiparkinsonmittel und Antiinfluenza-Virustatikum. ATC-Code N04B B01

Wirkmechanismus

Influenza : Amantadin hemmt in niedrigen Konzentrationen spezifisch die Replikation von Influenza-A-Viren.

In einem empfindlichen Plaque-Reduktionstest werden humane Influenzaviren, einschließlich der Subtypen H1N1, H2N2 und H3N2, durch < 0.4^ig/ml Amantadin gehemmt. Amantadin hemmt ein frühes Stadium der Virusreplikation, indem es die Protonenpumpe des M2-Proteins im Virus blockiert.

Dies hat zwei Wirkungen; es verhindert das Uncoating des Virus und inaktiviert das neu synthetisierte virale Hämagglutinin. Bei repräsentativen aviären Influenzaviren wurden Effekte auf späte Replikationsschrit­te festgestellt. Daten aus Tests mit repräsentativen Stämmen des Influenza-A-Virus deuten darauf hin. dass Amantadin wahrscheinlich gegen bisher unbekannte Stämme aktiv ist und im Frühstadium einer Epidemie eingesetzt werden könnte. bevor ein Impfstoff gegen den verursachenden Stamm allgemein verfügbar ist.

Parkinson-Krankheit : Es wurde nachgewiesen. dass Amantadin ein Antagonist mit geringer Affinität am N-Methyl-D-Aspartat (NDMA)-Subtyp von Glutamatrezeptoren ist. Eine Überaktivität der glutamatergen Neurotransmission ist an der Entstehung von Parkinson-Symptomen beteiligt.

Klinische Wirksamkeit und Sicherheit: Man nimmt an. dass die klinische Wirksamkeit von Amantadin durch seinen Antagonismus am NDMA-Subtyp der Glutamatrezeptoren vermittelt wird. Darüber hinaus besitzt es möglicherweise auch eine anticholinerge Wirkung.

5.2 Pharmakokinetische Eigenschaften

Amantadin wird langsam. aber nahezu vollständig resorbiert. Plasmaspitzen­konzentrationen von etwa 250 ng/ml bzw. 500 ng/ml werden innerhalb von 3 bis 4 h nach Verabreichung einer oralen Einzeldosis von 100 mg bzw. 200 mg Amantadin erreicht.

Innerhalb von 3 Tagen wird bei wiederholter Verabreichung von 2-mal täglich 25. 100 oder 150 mg

im Steady State eine Plasmakonzentration von 110, 302 bzw. 588 ng/ml erreicht.

Verteilung

In vitro wird Amantadin zu 67% an Plasmaproteine gebunden. Ein erheblicher Teil der Substanz bindet an rote Blutzellen. Die Amantadinkonzen­tration der Erythrozyten ist bei gesunden Probanden 2,66-mal höher als die Plasmakonzentra­tion.

Das apparente Verteilungsvolumen VD des Arzneimittels beträgt 5 bis 10 l/kg, was auf eine hohe Bindung im Gewebe hinweist. VD nimmt mit zunehmender Dosis ab. Die Konzentrationen von Amantadin sind in der Lunge, im Herzen, in den Nieren, in der Leber und der Milz höher als im Blut. Nach mehreren Stunden akkumuliert der Wirkstoff im Nasenschleim. Amantadin passiert die BlutHirn-Schranke. Das mittlere Verhältnis von Zerebrospinal­flüssigkeit zu Serum beträgt für Gesamtamantadin etwa 0,76.

Biotransformation

Amantadin wird in geringem Umfang metabolisiert, hauptsächlich durch N-Acetylierung.

Elimination

Von gesunden jungen Erwachsenen wird der Amantadin mit einer durchschnittlichen Plasmaelimina­tionshalbwertsze­it von 15 Stunden (10 bis 31 Stunden) ausgeschieden.

Die Eliminationshal­bwertszeit von Amantadin im Hirngewebe (6,5 Tage) ist viel länger als im Blut. Die Gesamtplasmacle­arance entspricht in etwa der renalen Clearance (250 ml/min). Die renale Clearance von Amantadin ist viel höher als die Kreatinin-Clearance, was auf renale tubuläre Sekretion der Substanz hinweist.

Die Eliminationsges­chwindigkeit wird durch den pH-Wert des Urins wesentlich beeinflusst. Steigender pH-Wert kann zur beträchtlichen Abnahme der Amantadinaussche­idung führen.

Linearität/Nicht-Linearität

Amantadin zeigt eine dosis-abhängige Pharmakokinetik bei Dosen zwischen 100 und 200 mg.

Merkmale spezieller Patientengruppen

Ältere Patienten

Im Vergleich zu Daten von gesunden jungen Erwachsenen ist die Halbwertszeit verdoppelt und die renale Clearance vermindert. Das Verhältnis zwischen der renalen Clearance von Amantadin und der Kreatinin-Clearance ist bei älteren Menschen niedriger als bei jungen Menschen. Die tubuläre Sekretion verringert sich bei älteren Menschen im Allgemeinen stärker als die glomeruläre Filtration. Bei älteren Patienten mit Nierenfunktion­sstörungen kann die wiederholte Verabreichung von 100 mg/d über einen Zeitraum von 14 Tagen zu einer Erhöhung der Plasmakonzentration in den toxischen Bereich führen.

Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion:

Weil Amantadin hauptsächlich über die Nieren ausgeschieden wird, kann es bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion zu einer Akkumulation von Amantadin kommen. Dadurch kann es zu schweren Nebenwirkungen kommen. Eine Kreatinin-Clearance unter 40 ml/min/1,73 m2 führt zu einer Erhöhung der Halbwertszeit um das 3– bis 5-fache und zu einer 5-fach verminderten Gesamt- und renalen Clearance. Selbst bei Niereninsuffizienz wird die Substanz vorwiegend über die Niere ausgeschieden. Bei älteren Patienten oder Patienten mit Nierenfunktion­sstörung ist die Dosis entsprechend herabzusetzen. Die Ziel-Plasmakonzentra­tionen von Amantadin sollten maximal 300 ng/ml nicht übersteigen.

Patienten unter Hämodialyse

Durch Hämodialyse werden nur geringe Mengen Amantadin eliminiert. Diese mangelnde Ineffizienz kann mit der hohen Gewebebindung der Substanz zusammenhängen. Bei vierstündiger Hämodialyse werden weniger als 5% der Dosis eliminiert. Die durchschnittliche Halbwertszeit erreicht 24 Dialysestunden.

Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion

Die Auswirkung einer eingeschränkten Leberfunktion auf die Pharmakokinetik von Amantadin ist nicht bekannt. Nur ein kleiner Teil von Amantadin wird über die Leber metabolisiert (siehe ,Biotransforma­tion‘ in Abschnitt 5.2).

5.3 Präklinische Daten zur Sicherheit

Amantadinhydrochlo­rid zeigte in verschiedenen tierexperimentellen Studien einen geringen Grad an akuter Toxizität. Es wurden Studien zur subchronischen oralen Toxizität an Ratten, Hunden und Affen durchgeführt. Es gab keine Hinweise auf eine spezifische Toxizität. Chronische Toxizitätsstudien, die an Ratten und Hunden über einen Zeitraum von bis zu zwei Jahren durchgeführt wurden, zeigten keine spezifische Toxizität.

In-vitro- und in-vivo- Studien zeigten, dass Amantadin nicht mutagen ist. Studien zur Karzinogenität sind nicht durchgeführt worden. In einer zweijährigen oralen Toxizitätsstudie an Ratten wurden keine Hinweise auf karzinogene Wirkungen gefunden. Die Anzahl der Tiere in jeder Dosisgruppe dieser Studie war jedoch nicht ausreichend, um das karzinogene Potenzial vollständig zu bewerten.

Embryotoxizitätsstu­dien an Ratten, Mäusen und Kaninchen haben nur bei Ratten embryoletale Wirkungen und Fehlbildungen gezeigt. Es traten vermehrt Ödeme, Fehlstellungen der Hinterbeine und Skelettanomalien (fehlende Rippen, Aplasie der Schwanzwirbelsäule) auf. Bei Ratten erwiesen sich orale Dosen von 50 und 100 mg/kg als teratogen. Das ist das 33-fache der empfohlenen Dosis von 100 mg für Influenza. Die empfohlene Höchstdosis von 400 mg bei Parkinson-Krankheit beträgt weniger als 6 mg/kg. Die niedrigste Dosis, bei der Wirkungen bei Ratten auftraten, war 15-mal höher als die maximale humane Dosis. Die Relevanz für Menschen ist nicht bekannt. Auswirkungen auf die Fertilität sind unzureichend untersucht. Es gab jedoch Hinweise auf eine verminderte Fertilität bei Ratten bei den gleichen Dosen, bei denen eine Reproduktionsto­xizität beobachtet wurde.

Es gibt keine weiteren für den verordnenden Arzt relevanten präklinischen Daten, die nicht bereits in anderen Abschnitten der Zusammenfassung der Produktmerkmale enthalten sind.

6. PHARMAZEUTSICHE ANGABEN

6.1 Liste der sonstigen Bestandteile

Methylparahydro­xybenzoat (E 218)

Propylparahydro­xybenzoat (E 216) Sorbitol-Lösung 70% (E 420)

Natriumcitrat-Dihydrat

Zitronenaroma

Propylenglycol

Gereinigtes Wasser

6.2 Inkompati­bilitäten

Nicht zutreffend.

6.3 Dauer der Haltbarkeit

30 Monate

Aufbewahrung nach Anbruch – 140 Tage, nach dem ersten Öffnen der Flasche.

6.4 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Aufbewahrung

Für dieses Arzneimittel sind keine besonderen Lagerungsbedin­gungen erforderlich.

6.5 Art und Inhalt des Behältnisses

Braunglasflaschen mit kindersicherer, manipulationssiche­rer Kappe mit 150 ml Inhalt und einem Polypropylen-Dosierbecher von 15 ml. Der Dosierbecher ist mit ml (Milliliter) markiert.

Packungsgröße: 150 ml

6.6 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Beseitigung und sonstige Hinweise zur Handhabung

Nicht verwendetes Arzneimittel oder Abfallmaterial ist entsprechend den nationalen Anforderungen zu beseitigen.

7. INHABER DER ZULASSUNG

Ethypharm

194, Bureaux de la Colline – Bâtiment D

92213 Saint-Cloud CEDEX

Frankreich

8. ZULASSUNGSNUMMER

Z.Nr.:

Mehr Informationen über das Medikament Amantadin Ethypharm 10 mg/ml Lösung zum Einnehmen

Arzneimittelkategorie: standardarzneimittel
Suchtgift: Nein
Psychotrop: Nein
Zulassungsnummer: 140093
Rezeptpflichtstatus: Arzneimittel zur wiederholten Abgabe gegen aerztliche Verschreibung
Abgabestatus: Abgabe durch eine (öffentliche) Apotheke
Inhaber/-in:
Ethypharm SAS, 194 Bureaux de la Colline - Bâtiment D -, 92213 Saint-Cloud Cedex, Frankreich